血管内皮生长因子及其受体在胶质瘤血管生成及侵袭中作用.docVIP

血管内皮生长因子及其受体在胶质瘤血管生成及侵袭中作用 　　[摘要]血管内皮生长因子是与胶质瘤血管生成过程关系最密切的生长因子，本文就其特异性受体的生物学特点、在血管发生中的作用、与肿瘤生长浸润的关系及针对VEGF及其受体为靶点的抗肿瘤治疗前景进行探讨。 　　[关键词] 血管内皮生长因子；血管内皮生长因子受体；胶质瘤 　　[中图分类号]R730 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）01（c）-018-03 　　 　　实体肿瘤的生长和转移依赖持续性的血管生成，当实体肿瘤大于0.4 mm3时，其用于获取营养的弥散方式已不能满足肿瘤的生长，需要依靠自身生成的血管系统提供营养，并加速其生长[1]。肿瘤的血管生成（angiogenesis）是指肿瘤和（或）其周围出芽生出新的毛细血管过程，是由肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞释放的生长因子与抑制因子间失衡引发的。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前发现作用最强、特异性最高的促进肿瘤血管生成的生长因子，是一种低氧性诱导的内皮细胞特异的有丝分裂原。VEGF由正常或肿瘤细胞产生的分子量为34~45 kDa的高度糖基化的碱性蛋白，分子构成为17~22 kDa的同源双聚体[2]，通过与内皮细胞上其对应受体相互作用发挥影响。VEGF在胶质瘤中呈高表达，其表达水平与胶质瘤的恶性程度和分级相关，并且是很多肿瘤因子调节血管生成的共同通路[3]。 　　 　　1 VEGF及其受体 　　 　　1.1 VEGF的分子结构及特点 　　VEGF是血小板源性生长因子家族的一个成员。人的VEGF基因位于染色体6p21.3，全长14 Kb，由8个外显子，7个内含子组成，有四种不同的编码框架。VEGF基因经转录水平的剪切，可产生5种变异体，根据氨基酸的长短命名为：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF189，VEGF206。其中多数组织以VEGF165表达为主[4]，三者基因表达调控有明显的差别，这表明尽管VEGF-B和 VEGF-C在体内与VEGF有功能上的重叠，但是在VEGF家族中三者是相互独立存在的[5]。 1.2 VEGF的受体 　　目前克隆出VEGF受体主要有Flt-1(VEGFR-1)和Flk-1/KDR（VEGFR-2）两种，均属酪氨酸激酶受体，由含7个免疫球蛋白样结构的细胞外区、1个单链跨膜区及酪氨酸激酶区组成。另外，有研究发现了VEGF-C，D特异性受体Flt-4（VEGFR-3），并认为它是原发和继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标志物[6]。VEGFR-1、VEGFR-2基因分别位于染色体13q12和4q21。Flk-1/KDR与内皮细胞的分化和增生相关，是血管形成和血管生成中的主要调节者[7]，而Flk-1与血管的装配有关[8]，由于单独阻止Flk-1/KDR即可控制VEGF介导的肿瘤的血管生成和生长，所以认为Flk-1/KDR在肿瘤血管生成中更具重要性[9]。 　　1.3 VEGF与受体的结合 　　肿瘤细胞分泌的VEGF选择性作用于血管内皮细胞膜上的VEGFR，VEGF及其受体通过这种旁分泌途径，联合调控内皮细胞分化和血管形成。 VEGF及其受体结合后，能诱发Ca2+快速内流入血管内皮细胞并能诱发Ⅷ因子的释放，它还通过磷酸肌醇特异性磷酯酶C使胞内IP3 浓度升高，这可能与VEGF促分裂作用和血管形成信号产生有关[10]。 　　1.4 VEGF及其受体的表达 　　正常组织中VEGF的表达很低，而在病理情况尤其是肿瘤中，VEGF的表达明显升高。主要定位于肿瘤细胞胞浆，血管内皮细胞上也有表达。大量资料表明[11~13]，VEGF在胶质瘤及其他肿瘤生长和转移中发挥重要作用：①多数肿瘤中，VEGF的表达与血管密度、恶性度呈正相关；②动物模型中，肿瘤生长受VEGF的影响很大；③用VEGF抗体或可溶性受体抑制VEGF的作用可减低血管生成、肿瘤生长和转移。高或低级别胶质瘤甚至转移性脑肿瘤中，均可发现VEGF。在正常大脑白质，VEGF mRNA无表达或仅低水平表达。在低级别的胶质瘤中，VEGF mRNA只在部分肿瘤细胞中表达，而在GBM则可见大量的表达。由于恶性胶质瘤相关的发病率和死亡率主要由肿瘤的血管化程度和瘤周水肿所决定，所以VEGF在脑肿瘤，尤其是GBM更具有重要性。正常脑组织中，只有低水平的VEGFR-1表达，在低级别的胶质瘤可见VEGFR-1的表达，而GBM中此两种受体均可见表达，KDR主要见于内皮细胞胞浆，进一步提示KDR在胶质瘤血管生成和恶性进展中的意义。在裸鼠模型中，VEGF抗体和VEGF受体/Flk-1的复显性突变均可防止GBM细胞的生长，提示肿瘤血管生成主要由旁分泌机