定量构效关系和分子对接在药物分析化学中的应用-分析化学专业论文.docxVIP

3.3 结果与讨论45 3.3.1 分子对接结果45 3.3.2 QSAR 模型结果 47 3.4 结论 48 参考文献 50 第四章 基于 GA-SVM 和 PCA-ANN 方法预测肠道病毒(ENTEROVIRUS)抑制剂 的抑制活性 55 4.1 引言55 4.2 数据集和方法 55 4.2.1 数据集55 4.2.2 分子描述符的产生56 4.2.3 结构描述符的选择和模型构建57 4.3 结果与讨论57 GA-SVM 方法构建 QSAR 模型预测结果 57 PCA-ANN 方法构建 QSAR 模型预测结果 59 4.4 结论 60 参考文献： 61 硕士期间发表论文 V 致 谢 VI 西北师范大学硕士学位论文 西北师范大学硕士学位论文 研究生：韩文静导 师：卢小泉教授 研究生：韩文静 导 师：卢小泉教授 专 业：分析化学 I 研究方向：化学计量学 摘 要 化合物的定量构效关系研究 (Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)是目前化学计量学和化学信息学研究中的重要热点之一，它主要应用各 种理论计算化学和统计学方法研究化合物的结构与其活性之间的关系。本论文 从分子结构的定量描述和结构性质定量关系的建立入手，总结了 QSAR 方法在 药物分析和设计方面的应用。同时，着重讨论了遗传算法跟支持向量机 (GA-SVM)耦合，遗传算法跟神经网络(GA-ANN)耦合和对接为基础的活性构象 选择应用到 QSAR 研究中。 本论文第一章介绍了目前最为常用的计算机辅助药物设计方法：定量构效 关系和分子对接，介绍了它们的基本原理和研究现状，详细描述了 QSAR 和 Molecular Docking 实现步骤以及其中牵涉到的一些问题，并对这一研究领域的 最新研究进展进行了总结和展望。本学位论文从分子结构的定量描述与活性定 量关系的建立入手，探索了多种方法在 QSAR 建模中的应用，主要进行了以下 三方面的研究工作。 具体研究工作包括： 1. 应用 QSAR 方法研究了 30 种抗生素类化合物与 DNA 相互作用的作用模式、 作用常数与 1777 种抗生素的结构参数之间的定量构效关系。我们将遗传算 法(GA)和支持向量机(SVM)耦合来解决结构参数集维数较高问题，GA-SVM 方法能选择最优的特征子集和最优的 SVM 参数，使特征子集和 SVM 参数 同时达到最优状态，从而能够全面准确的建立抗生素类化合物的结构与其活 性之间的定量构效关系模型。首先用 GA-SVM 建立一个二维定量构效关系 模型来研究抗生素类化合物与 DNA 相互作用的作用模式与其结构之间的定 量构效关系。其次用 GA-SVM 建立了两个经典的定量构效关系模型来研究 抗生素类化合物与 DNA 相互作用的键合亲和力常数值与其结构之间的定量 构效关系。本研究的目的是建立准确可靠的定量构效关系模型来预测抗生素 类化合物与 DNA 相互作用的作用模式和键合亲和力常数值，同时通过分析 筛选出的结构参数与作用模式和键合亲和力常数值之间的联系探索其中的 机制，为高效的 DNA 键合药物的设计提供有用的信息。为了比较 GA-SVM 方法的优劣，还使用神经网络(ANN)方法建立 QSAR 模型，通过模型统计参 数分析，表明 GA-SVM 方法构建的 QSAR 模型泛化能力好。 2. 建立了预测 30 个 V600EBRAF 抑制剂的 IC50 值的 QSAR 模型。在本工作中， 研究生：韩文静导 师：卢小泉教授 研究生：韩文静 导 师：卢小泉教授 专 业：分析化学 PAGE IV 研究方向：化学计量学 将分子对接和定量构效关系结合起来，以对接为基础的活性构象选择应用到 QSAR 研究中。分子对接用来研究配体-受体间的结合模式并产生数据集的 生物活性构象，基于对接产生的活性构象进行定量构效关系研究，再将 GA 和 ANN 耦合建立 QSAR 模型预测 V600EBRAF 抑制剂的 IC50 值，并研究影响 V600EBRAF 抑制剂活性的结构因素。结果显示以对接为基础的活性构象选择 策略运用到 V600EBRAF 抑制剂的 QSAR 研究中是合理的和有效的。 3. 研究了一系列 9 取代芳基嘌呤衍生物结构与其对 Coxsackie virus type B3 (CVB3)病毒抑制活性之间的定量构效关系。将遗传算法与支持向量机耦合 (GA-SVM)，将主成分分析与神经网络相结合(PCA-ANN)，分别用(GA-SVM) 和(PCA-ANN)方法建立 QSAR 模型。本文的目的是建立定量结构-抑制活性 模型来预测 9 取代芳基嘌呤(9-Arylpurines)衍生物对 Coxsackie virus type B3 (C