第二讲细胞增殖和分化异常与疾病课件.ppt

细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制 细胞周期调控异常与疾病 驱动机制 检查机制 CDI - checkpoint CDK4,6 /cyclinD CDK2/cyclinE CDK2/cyclinA CDK1/cyclinB Cyclin -CDK + 细胞恶性增殖 驱动力增强 检查机制失灵 肿瘤细胞恶性增殖的机制 1．细胞周期驱动机制失控 ■Cyclins的过表达（Over expression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因） ▲基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。 细胞增殖异常 ▲染色体倒位（Chromosome inversion） Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成↑ ▲染色体易位（Chromosome translocation) 甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达↑ （p15:q13） ■ CDK 表达异常 主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4↑+ cyclin D结合↑ CDK4/cyclin D↑ CDKs表达↑ pRb pRb磷酸化↑ 细胞增殖过度 E2F ↑ G1/S过渡加速 【Cyclin D过表达致肿瘤机制】 Cyclin D过表达 + 生长因子 CDKs瀑布效应↑ 细胞增殖过度 易发生细胞癌变 细胞增殖异常 ▲基因突变 Cyclin D1 T286突变 Cyclin D1泛素化受阻 Cyclin D1↑ 可能 细胞增殖异常 ■ CDI表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 ▲ InK4失活 【p16 InK4基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。 【Mechanism】 p16 InK4基因表达↓ CDK4与cyclin D结合↓ 细胞周期处在“易于”被启动状态 易发生细胞癌变 可能 细胞增殖异常 正常 【Mechanism】 p53基因突变 P21cip1转录↓ DNA受损细胞增殖↑ ▲ Kip/Cip含量减少（Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl功能 cyclins/CDKs活性↓ 细胞周期速度↓ 增殖细胞核抗原（PCNA） 阻滞DNA复制 2. 细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system) 主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低 （如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等） 表 人类肿瘤p53基因突变热点和频率 肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肺癌 56 157，248，273 前列腺癌