遗传第13章.ppt

第十三章 肿瘤遗传学 第一节 肿瘤生物学 一、肿瘤的发生与分类 二、端粒与肿瘤 端粒 端粒酶 三、表观遗传学与肿瘤 DNA甲基化、基因组印记、组蛋白乙酰化 第二节 肿瘤的遗传现象 一、家族性癌与癌家族 癌家族（cancer family）：一个家族在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。 如癌家族G 见图13-1 AD 发病早、多发、双亲之一患癌、男女比例1：1 家族性癌（familial cancer）:具有在家族中高发病率特征的癌症。 多基因遗传 二、单基因遗传性肿瘤 （一）视网膜母细胞瘤（RB） 遗传型 双侧或多发、早发、家族史、AD 非遗传型 单侧或单发、晚发 见图13-2、图13-3 遗传型 第一次生殖细胞，第二次体细胞 非遗传型 第一次、第二次同一体细胞 RB抑癌基因 正常人RBRB(生殖细胞突变)→RBrb携带者（LOH）→ rbrb纯合子或rb半合子 （二）Wilms瘤（肾母细胞瘤）（WT） 遗传型 非遗传型 单基因遗传性癌前病变：一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，大部分AD遗传。 如家族性结肠息肉综合症、基底细胞痣综合症 第三节 肿瘤的分子遗传学基础 一、癌基因(oncogene) 能引起细胞恶性转化的基因 （一）癌基因的发现及类型 病毒癌基因v-onc 细胞癌基因c-onc或原癌基因proto-oncogene 细胞癌蛋白的功能类型： （1）生长因子 如SIS （2）生长因子受体 如ERBB1 （3）信号传导因子 如SRC、ABL、RAS （4）转录因子 如MYC （5）细胞凋亡调控因子 如BCL2 （二）细胞癌基因的激活 显性致癌 （1）基因突变（主要点突变）如K-RAS （2）基因扩增 （3）染色体重排（含启动子的插入） CML 9q34处的c-ABL易位至22q11处，与该处的BCR1相连成BCR1-ABL融合基因，表达出融合蛋白，具有增强的酪氨酸激酶活性。 Burkitt淋巴瘤 8q24处的c-MYC易位至14q32处，该处有IgH的强大的增强子，c-MYC表达增强. 二、肿瘤抑制基因（抑癌基因） （tumor suppressor gene） 调控细胞增殖与生长、维护细胞染色体完整与稳定 隐性致癌 （一）p53基因 野生型p53编码一种转录活化因子，可激活RB、p16、p21、p27等基因，以竞争抑制CyclinE与CDK2的结合和抑制细胞内转录因子E2F的活性，使细胞不能由G1期进入S期，从而阻止细胞增殖。 隐性纯合子或半合子致癌（突变型p53对野生型p53的显性抑制效应，杂合子类似纯合突变。） （二）视网膜母细胞瘤基因（RB） RB蛋白质在未磷酸化时，与细胞内转录因子E2F相结合（抑制E2F ），使细胞停止转录，细胞不能越过G1期控制点，所以不能进入S期，不能进行细胞增殖。 （三）多重肿瘤抑制基因1（MTS1）（简称p16）和 多重肿瘤抑制基因2（MTS2）（简称p15） 抑制G1→S （四）BRCA1基因和BRCA2基因 乳腺癌 （五）肿瘤转移抑制因子（nm23） 第四节 染色体不稳定与肿瘤 一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷等而致染色体不稳定，易于发生断裂或重排。 （一）Bloom综合症（BS） （二）共济失调毛细血管扩张综合症（AT） AT突变基因 （三）Fanconi贫血（FA） （四）着色性干皮病（XP） DNA切除修复缺陷 紫外线 皮肤癌 第五节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤的染色体数目异常 二、肿瘤的染色体结构异常 非特异性标记染色体 特异性标记染色体 1．Ph染色体（费城染色体） 图 慢粒CML t(9;22)(q34;q11) 特异性标记染色体22q-即Ph1染色体 2．Burkitt淋巴瘤的染色体易位 t(8;14)(q24;q32) 特异性标记染色体14q+ 第六节 肿瘤发生的遗传学说 一、单克隆起源假说 克隆演化 干系 众数 二、二次突变假说（two mutation theory） 两次突变分别发生在两个等位基因 解释隐性遗传的肿瘤抑制基因的致癌机制 三、多步骤损伤学说 多步过程 染色体不稳定 抑癌基因的缺失或失活 细胞癌基因的激活 转移抑制基因缺失或失活 第七节 肿瘤基因组解剖计划 /ncicgap 肿瘤遗传学研究的网络资源 * * * * * *