FDA体内药物代谢药物相互作用研究-试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书建议介绍.docx

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书的建议》介绍 作者 光红梅 部门 正文内容 审评四部审评七室???? 光红梅 审校 I．概述??? 本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。II. 背景A. 代谢作用??? 药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产物时，合并用药对肝脏和肠道代谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况下，药物/前药的安全性和有效性则不仅取决于母体药物的暴露量，同时还决定于活性代谢产物的暴露量，而这些又与他们的结构、分布以及消除有关。B. 代谢性药物－药物相互作用??? 很多消除代谢途径，包括大多数通过细胞色素P450酶系代谢的途径，都可被合并使用的治疗药物所抑制、激活或诱导。已经观察到的由于代谢性药物－药物相互作用导致的变化可能是很重大的－数量级或以上的药物或代谢产物在血液和组织的浓度的减少或增加变化－可能还包括毒性代谢产物的形成，或增加了毒性母体药物的暴露量。由于合并另一种药物导致的暴露量发生重大改变的例子包括：(1) 合并酮康唑或红霉素(抑制CYP3A4)，导致特非那定、西沙比利或阿司咪唑的水平增加；(2) 合并咪拉地尔或伊曲康唑(抑制CYP3A4)，导致辛伐他汀及其酸性代谢产物水平增加；(3)合并氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁（抑制CYP2D6），导致地昔帕明水平增加；(4) 合并利福平（诱导CYP3A4），导致卡马西平水平降低。这些暴露量的显著变化在很大程度上影响了药物和/或其活性代谢产物的安全性和有效性特点。对于治疗窗窄（NTR）的药物，这种改变最为明显且可预期，但同时对非治疗窗窄的药物也可能如此（例如HMG辅酶A还原酶抑制剂）。根据药物相互作用的程度和因果关系，由于一个药物的代谢可被其它药物所显著抑制，或这个药物自身可抑制其它药物的代谢，使得在说明书中用法用量的基础上，可能需要对该药物或它所相互作用药物的剂量进行较大的调整。因此，由于代谢性药物－药物相互作用的影响导致药物不能安全上市的情况较为罕见。本指导原则所提出的建议是基于下列基本考虑：l 充分评价药物的安全性和有效性，包括说明其代谢情况以及代谢对药物消除的作用。l 代谢性药物－药物相互作用研究应探究试验药物是否会显著影响已经上