张老师毒理致癌课件.ppt

;*;内 容 提 要; 威胁人类健康的致癌因素可分： 化学因素 物理因素 生物因素 其中化学因素居首要地位。;化学致癌因素;1.引发阶段（启动阶段）;2.促长阶段;3.进展阶段;肿瘤的发生是致癌因素与个体遗传易感性共同决定的。 遗传易感性 基因的遗传多态性 单核苷酸多态性 SNP single nucleotide polymorphisms ;基因的SNP位点与肿瘤易感性的关系 Ⅰ相酶的基因多态性(P450) Ⅱ相酶的基因多态性 (GSH ) DNA修复酶的基因多态性 ;第三节 化学致癌机制;致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变； 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性; DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生,如着色性干皮病、毛细血管扩张性共济失调等;;在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性； 肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可通过细胞分裂传递给子代细胞。;DNA加合物 DNA修复与化学致癌 癌基因、原癌基因、抑癌基因;属于遗传毒性机制(DNA损伤的主要形式) 加合物的位置、量与性质决定后果 可导致碱基突变、插入、缺失、交联、断裂等后果，部分突变恶化。 ;（二）癌基因、原癌基因、抑癌基因;（三）DNA修复与化学致癌;;(一)表观遗传调控失常 (二)细胞异常增生 (三)免疫抑制 (四)内分泌激素失衡 (五)过氧化酶体增殖剂激活受体;;癌基因； 抑癌基因； DNA修复酶基因； 凋亡相关基因； 维持基因组稳定相关基因。;端粒是真核生物染色体末端的特殊结构，人类端粒是由10～15Kb的重复序列（TTAGGG）组成。端粒的长度与有丝分裂次数相关。 端粒酶是一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的功能，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，从而维持端粒的长度。;端粒酶的激活可使端粒长度保持相对稳定，从而使细胞获得无限增殖的能力。 大多数肿瘤组织中可以检测到端粒酶的活性 端粒酶激活可能发生在肿瘤的早期阶段 证明端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生密切相关。;细胞增生过程由细胞周期(cell cyc1e)来完成。 细胞周期调控的核心成员是细胞周期素cyclin，周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinases, CDKs)和CDK的抑制性蛋白(CDK inhibitor, CDKI) G1-S转换关卡是肿瘤形成最为关键的控制点.;细胞凋亡(apoptosis)是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。 是机体为了清除多余的、有害的、已经完成使命的细胞，维持机体的稳态所启动的系统。;外源化学物在诱导肿瘤发生过程，通过改变上述基因的表达和功能，干扰细胞的正常凋亡过程，使本该清除掉的受损细胞得以保留下来，受损细胞中携带的突变得以固定和传递。;第五节 化学致癌物分类;对人致癌性证据 对实验动物致癌性证据;组1.对人类是致癌物 组2A.对人类很可能(probably)是致癌物 组2B.对人类可能(possible)是致癌物 组3. 未分类： 组4.人类可能非致癌物;第1类： 第1A类：已知对人类有致癌可能 第1 B类：假定对人类有致癌可能 第2类： 可疑的人类致癌物;1. 遗传毒性致癌物 genotoxic carcinogen target→DNA 2. 表观遗传毒性致癌物 epigenotoxic carcinogen target→DNA外其它大分子 3. 未分类;1.遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）;直接致癌物：有些致癌物可以不经过代谢活化就具有致癌活性，直接与细胞生物大分子（DNA、RNA、Protein）作用而诱导细胞癌变。称为直接致癌物。 这类化学物都是亲电子反应物，易与高电子密度的细胞生物大分子发生反应，如各种烷化剂和金属致癌物等。 ;间接致癌物：这类化学物进入机体后，需要经过细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。 大多数致癌性化学物属于此类。 多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素(Carcinogenic mycotoxin);;2.表观遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）;2.表观遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）;2.表观遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）;2.表观遗传毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）;3.未分类;定性：化学物质能否致癌； 定量：剂量—反应关系分析，判断可接受的危险度剂量或人体实际能接触剂量下的危险度。;评价