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HIF2和肿瘤研究进展 　　【摘要】缺氧诱导因子2是一种转录调节因子，其作用与肿瘤密切相关，目前的研究表明HIF-2的作用贯穿于肿瘤的发生、发展和转移过程，并与肿瘤细胞的凋亡等有关。本文就目前国外对HIF-2与肿瘤的关系做一综述。 　　【关键词】缺氧诱导因子2；肿瘤 　　【中图分类号】R73-3【文献标识码】B【文章编号】1007-8231（2011）05-0010-01 　　肿瘤细胞的生长的主要特点是增生失控，肿瘤组织增生过快必然会造成局部组织细胞的缺氧，研究表明许多人类肿瘤内都有显著的缺氧区域。肿瘤细胞在缺氧的环境依然可以保持旺盛的增值依赖于一系列的基因水平的调节和蛋白水平的适应反应。调节缺氧耐受的总开关是缺氧诱导因子HIF家族，包括HIF-1、HIF-2和HIF-3三种。其中缺氧诱导因子2与肿瘤有密切关系。 　　1HIF-2的结构 　　 HIF-2是由α亚基和β亚基组成的异二聚体转录因子。是 1997年由Tian等克隆出的一种含有bHLH-PAS域的细胞因子。HIF-2α是HIF-2的功能性亚基，人 HIF-2α基因定位于2p16-2l，长约为120 kb，含有l5个外显子和l4个内含子，cDNA开放阅读框有2607bp，编码869个氨基酸，分子质量为96.5kDa。氧的水平可以影响HIF-2α的稳定性，亚细胞定位和HIF-2α的转录效能。在正氧条件下HIF-2α亚单位快速降解，在低氧条件下HIF-2α亚单位稳定。HIF-2β是 HIF-2的结构性亚基， HIF-2β在正氧和低氧条件下均稳定。 　　2HIF-2α调节的靶基因 　　 新近的研究发现：虽然HIF-1α和HIF-2α在结构上有很大的一致性，而且两者识别并结合的DNA也相同，但是HIF-1α和HIF-2α所调节的下游基因却不尽相同。受两者共同调节的基因有血管内皮生长因子VEGF，肾上腺髓质素 ADM等。HIF-1α独自调节的基因有糖酵解相关酶类和凋亡相关基因BNIP-3。而胚胎转录因子，转化生长因子α和促红细胞生成素EPO却是由HIF-2α独自调节的。研究表明，识别并结合共同的DNA区域并不足以调节下游基因，氨基末端的相同是两者能调节共同基因的基础，而两者羧基端的不同却导致两者有不同的靶向基因。另外，HIF-1α和HIF-2α能结合的转录因子不同，这也导致了两者能调节的基因不同。 　　3HIF-2α与肿瘤 　　 缺氧是实体肿瘤物理微环境的基本特征之一，是决定恶性肿瘤预后的重要因素。缺氧不仅可以诱导肿瘤对放疗及化疗的耐受性，还可以促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移等恶性生物学行为的发生。 　　 3.1HIF-2α与VHL基因： HIF-2α在大多数实体肿瘤中有高表达，HIF-2α与肿瘤发生的关系在肾细胞癌中被广泛的研究。VHL基因是在研究VHL综合征时发现的。VHL综合征是常染色体显性遗传病，也是一种遗传性肿瘤综合征。常见易发肿瘤为：视网膜及中枢神经系统的血管母细胞瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤及胰腺肿瘤等。VHL基因编码的蛋白质pVHL失活被证明与散发性肾细胞癌相关。在种植有VHL失活的肾肿瘤的小鼠模型中，修复pVHL可以抑制肿瘤的生长。而在VHL相关血管瘤中研究表明HIF的活化能促进肿瘤的生长。进一步的研究表明HIF-1α活化后起到抑制肿瘤生长的作用，而HIF-2α活化后则促进肿瘤的生长，这说明抑制HIF-2α的活性可以起到抑制VHL相关肿瘤的作用。 　　 3.2HIF-2α与Tsc-2基因： 在肿瘤抑制基因Tsc-2突变引起的肾癌中，HIF-2α也发挥了重要作用。在Eker鼠模型的肾癌组织中，观察到HIF-2α和VEGF高表达和血管密度的增加。 　　 3.3 HIF-2α与CYCLIN D1和TGF-α基因： CYCLIN D1和TGF-α是两个重要的HIF-2α下游基因，两者的功能与HIF-2α促进肿瘤生长有关。TGF-α以旁分泌的方式激活表皮生长因子受体EGFR，使得肿瘤细胞表现出在没有血清等营养物质时，仍能保持较快的生长态势。实际上，VHL基因受损的细胞系，抑制其EGFR的功能后，其将不能在血清营养成分低的条件下生长。据此，研究者推断，我们可以设计某种药物阻断HIF-2α对下游基因的激活，从而达到抑制肿瘤生长，治疗肿瘤的目的。 　　 3.4HIF-2α与c-Myc基因： HIF-1α抑制原癌基因c-Myc的活化，导致细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p21的表达增加和细胞周期的停滞。而HIF-2α则有相反的作用，HIF-2α通过增加c-Myc介导的cyclin D2和 E2F1的表达来促使细胞周期前进，细胞分裂增殖。在只表达HIF-2α而不表达HIF-1α的人类肿瘤模型中，其c-Myc的表达也增加，只表达HIF-2α而不表达HIF-1α的肿