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RBP4和2型糖尿病研究进展 　　摘 要：视黄醇(维生素A)结合蛋白4(RBP4，retinal binding protein 4)是新近研究发现的一种脂肪因子，有研究显示它与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生有关，是肥胖和Ⅱ型糖尿病之间的联系因子。 　　关键词：RBP4；糖尿病；胰岛素抵抗 　　中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)06-027-03 　　 　　近年来，2型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，对糖尿病发病机制的研究越来越受到人们的重视。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的重要因素，而肥胖是导致胰岛素抵抗的重要环节。近年来脂肪细胞的缺陷在胰岛素抵抗的机理中表现尤为活跃，脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个可以分泌产生多种激素和细胞因子的内分泌器官[1，2]。脂肪组织分泌产生的生物活性分子，如瘦素、脂联素、抵抗素等，统称脂肪因子[3，5]。它作为内源性信号分子作用于脂肪组织和能量代谢器官，从而控制机体内能量的合成和代谢活动的功能稳态[4，5]。脂肪因子与肥胖和胰岛素抵抗，特别是与2型糖尿病的发病机制密切相关，因此，对其的研究已成为研究2型糖尿病发病机制的热点之一[6]。RBP4视黄醇(维生素A)结合蛋白4(RBP4，retinal binding protein 4)是新近发现的一种脂肪因子，它与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生[7]密切相关。 　　 　　1 RBP4的发现 　　 　　近年 Beth Israel Deaconess医学中心的研究人员研究发现脂肪细胞中存在的一种蛋白是导致胰岛素抗性的一个新因子――它是肥胖和Ⅱ型糖尿病之间的联系因子。2005年在由Qin Yang[7]博士和Timothy Graham博士领导的研究肥胖和2型糖尿病的脂肪组织GLUT4葡萄糖运载体表达时也偶然发现了此种蛋白，随后他们进行了全面的基因芯片分析，鉴定了这种新的蛋白-视黄醇(维生素A)结合蛋白4 。研究显示脂肪组织的特殊葡萄糖转运蛋白4(GLUT4，glucose transporter 4)基因敲除小鼠其骨骼肌和肝表现明显的胰岛素抵抗，其血清RBP4水平明显升高。不但肥胖和2型糖尿病小鼠的血清RBP4水平升高，临床肥胖和2型糖尿病患者血清RBP4水平也是升高的，同时发现胰岛素促敏剂罗格列酮可调控过度分泌的RBP4水平。正常小鼠人类RBP4基因的转基因过度表达或注射重组RBP4可引起胰岛素抵抗。相反，RBP4基因缺失可增强胰岛素敏感性。人工合成的类维生素A芬维A胺可增加高脂饮食诱导的肥胖小鼠肾脏RBP4排泄，降低血清RBP4水平，改善胰岛素抵抗和糖耐量。这些在人类和小鼠中的发现首次证明RBP4在胰岛素抗性发展中起到一个关键作用。而胰岛素抗性是糖尿病的一个主要的风险因子。在胰岛素抗性个体中，身体的肌肉、脂肪和肝细胞不能对这种激素作出适当的反应，从而导致葡萄糖和胰岛素在血液中积累并顺次导致糖尿病和心血管病的发生。 　　 　　2 视黄醇结合蛋白4结构和功能 　　 　　血清RBP4属于视黄醇结合蛋白家族成员。视黄醇结合蛋白家族分成五类：Ⅰ分泌型视黄醇结合蛋白；Ⅱ细胞内视黄醇结合蛋白；Ⅲ视黄酸的核受体；Ⅳ视觉组织特异性的细胞外视黄醇结合蛋白；Ⅴ视觉组织特异性的细胞内视黄醇结合蛋白[8]。血清RBP4为分泌型的视黄醇结合蛋白。主要由肝脏分泌，其次是脂肪组织[9]。RBP4是一种单一肽链、疏水性的蛋白质，由181个氨基酸组成，分子量约 21 ku。RBP4首先以一个单链多肽前体合成，然后脱去前导肽变成成熟的分泌性蛋白，RBP4释放入血后与视黄醇(ROH) ，甲状腺素运载蛋白(TTR) 以1 ∶1 ∶1 的比例形成三元复合物，是体内运送视黄醇至其特定靶组织的运载蛋白。其一级结构同源性低，但高级结构保守，有典型的Lipocalin 折叠，这样的分子结构保证了RBP4 具有两亲性：即内部是疏水性的，可通过疏水相互作用与视黄醇结合；开口端是亲水性的[10]。到目前为止，RBP4已知的功能是运送维生素A到组织中。但新近研究发现，这种丰富的转运蛋白可能还有其它功能，并且维生素A的代谢可能对胰岛素的功能有一些间接的影响。Timothy E.Graham，M.D等研究结果显示：在肥胖、糖耐量减低或2 型糖尿病，以及有明显2 型糖尿病家族史的非肥胖、无糖尿病的研究对象中，血清RBP4 水平与胰岛素抵抗程度相关。血清RBP4 水平升高与代谢综合征的组成要素相关，包括体质指数、腰-臀比值、血清甘油三酯水平和收缩压升高，以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低。运动训练仅与胰岛素抵抗状况得以改善者的血清RBP4 水平降低相关。脂肪细胞中的CLUT4 蛋白与血清RBP4 水平负相关。此结果提示RBP4 是一种脂肪细胞分