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Th17和类风湿关节炎研究进展 　　类风湿性关节炎(rheumatiod arthritis, RA)是一种自身免疫性疾病，它的基本病理改变为关节滑膜慢性炎症形成侵袭性血管翳，破坏软骨、骨与周围组织。大量的临床和基础研究表明T细胞参与了RA中免疫应答的诱导和发病。早期将T细胞中的CD4+T细胞分为Th1和Th2两个亚群。其中Th1细胞通过分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子，在抗感染、抗肿瘤反应中发挥重要作用，介导细胞免疫应答。Th2细胞则通过分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子促进机体的体液免疫应答。但是近年来，研究者在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)和胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)这些自身免疫病模型中，发现了一种能够分泌IL-17的新的Th细胞亚群，并将其命名为Th17[1]。Th17的特点是同时能够产生IL-6、TNFα、CCL6等细胞或者趋化因子、表达IL-23受体和a3整合素等，具有介导前炎症反应的能力。因此,目前认为Th17与自身免疫性疾病有关。现就Th17的研究现状及其与类风湿关节炎的发病机制相关性综述如下。?? 　　 　　1 Th17细胞的分化? 　　 　　Th17细胞的分化不同于Th1、Th2细胞的T淋巴细胞亚群，因为目前的研究证实了TGF-β1和IL-6在Th17细胞分化启动过程中的重要作用。同时，IFN-r和IL-4等细胞因子和Socs3蛋白及转录因子STAT3和RORγ，在Th17的分化过程中也起着重要的调节作用[2]。? 　　1.1 TGF-βl、IL-6是Th17细胞分化的启动者? 　　TGF-β1是一种传统的抗炎因子。早期的研究发现，TGF-β1基因敲除或T细胞中TGF-β1标志缺乏的小鼠可出现严重的免疫病理变化。现在的研究表明，TGF-β1具有多种作用。在动物实验中，如果敲除该基因也能加剧炎症反应，并因此而促进自身免疫病的发生[3]。Betteli等[4]发现在实验中诱导小鼠过量表达TGF-β1，可使Th17细胞数量增多并产生严重的自身免疫病，证明了TGF-β1确实能有效地诱导Thl7的分化。进一步的研究发现当环境中缺乏IL-6时，单独存在的TGF-β1并不能诱导初始型T细胞向Thl7细胞分化，而是促使其向着一种特异性表达Foxp3蛋白的Treg细胞分化[5]。据此研究者们认定，TGF-β1在调节T细胞分化过程中具有双重作用，也明确了TGF-β1和IL-6的共同存在是Thl7细胞分化启动的必要条件。? 　　1.2 IL-23是Th17细胞分化的促进者? 　　IL-23与IL-12共有相同的P40亚基，其受体与IL-12受体也有相同的β1亚基，故IL-23是IL-12异二聚体细胞因子家族的成员之一。IL-23在Thl7细胞数量扩增与维持过程中以及之后参与免疫应答的过程中非常重要。有研究发现，缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在[6]，提示了在缺乏IL-23时即使Th17细胞能正常产生但不能正常扩增或生存。有研究表明，IL-23通过介导STAT-3的磷酸化而促进IL-17的分泌[7],但IL-23可能不参与 Th17细胞的早期分化。? 　　1.3 IFN-γ、IL-4是Thl7细胞分化的抑制因子? 　　相对上述细胞因子，现在的研究发现，IFN-γ和IL-4可以干扰TGF-β1诱导Th17细胞分化的过程。IFN-r通过抑制TGF-β1信号下游的Smad3磷酸化，Smad3与TGF-β1结合增加，胞浆中TGF-β1减少，从而抑制了Th17的分化[8]。体外细胞培养发现中和IL-4可使大多数初始型CD4+T细胞都向Th17细胞分化[9]。而增加IL-4可使IL-17水平下降[10]。因此IFN-γ和IL-4在Th17细胞分化过程中具有抑制作用。? 　　1.4 Socs3是Thl7细胞分化的负向调节因子? 　　Chen等[7]在对缺乏Socs3的T细胞研究中发现，Socs3缺乏时IL-23依赖性的STAT-3酪氨酸磷酸化水平明显增强，相应地，Thl7细胞数量和功能增强。因此，Socs3具有抑制Th17细胞产生的作用。? 　　1.5 START3、RORγ转录因子? 　　STAT3和RORγ是Th17分化的关键性转录因子。STAT3的下游连同RORγ介导Th17分化和细胞因子的表达[11]。?? 　　 　　2 Th17分泌主要的细胞因子及其生物学功能? 　　 　　近来研究发现,Th17细胞能分泌多种细胞因子，如IL-17、IL-6、IL-1、TNF-α等（见表1），这些细胞因子能够集体动员、募集及活化中性粒细胞[12]。? 　　2.1 IL-17? 　　Th17细胞产生的最重要的细胞因子是IL-17。IL-17家族由 6个成员(IL-17A-