称广义的酸碱催化.PPTVIP

?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? * * 中药药剂学 第二十章 中药制剂的稳定性 第三节 中药制剂的稳定性考察方法 三、影响中药制剂稳定性的因素 （一）处方因素----pH 值的影响 酯类、酰胺类、苷类等有效成分常受H＋或OH－催化水解，其水解速度主要由pH 值决定，叫专属酸碱催化。 pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] k0—参与反应的水分子的催化速度常数； kH+，kOH-—H+和OH-离子的催化速度常数 pH很低时，主要是酸催化：lgk = lgkH+ ?pH pH较高时，主要是碱催化：lgk = lgkOH- + lgKw + pH pHm的确定 lgK 最稳定pH值（ pHm） pH值 pH-速度图 实验测定方法： 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差； 也可以简单加速试验，留样观察比较。 配置一系列不同pH 值的溶液 恒温加速实验 各pH溶液的速度常数（k） lgk对pH值作图 最稳定的pH值（pHm） 计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ pH值调节原则 pH值调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱； 为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响； pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 广义酸碱催化 Bronsted-Lowry理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱； 有些药物也可被广义的酸碱催化水解，称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化； 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱； 观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。 （一）处方因素----溶剂的影响 水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。 k—速度常数；?—介电常数； k?—溶剂?=?时的速度常数； ZAZB为离子或药物所带的电荷； 对于一个给定系统在固定温度下k是常数，因此，以lgk对1/?作图得一直线。 （一）处方因素----离子及离子强度 制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲溶液调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，用下式说明： k—速度常数；ko—溶液无限稀时（μ=0）的速度常数； μ-离子强度；ZAZB为药物所带的电荷； 以lgk对μ1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到?=0可求得ko （一）处方因素----离子及离子强度 药物离子带负电并受OH-催化，盐增加溶液离 子强度，加快分解反应速度； 药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加 对分解速度没有影响； 药物离子带负电，而受H+催化，则离子强 度增加，分解反应速度低； （一）处方因素----附加剂、赋形剂 表面活性剂 形成胶束，保护药物 加快药物分解速度 合理选用 基质和赋形剂 润滑剂-硬酯酸镁，提高系统 pH，加快药物分解速度 维生素片采用糖粉和淀粉为赋形 剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，提高产品质量 （二）外界因素----温度的影响 一般来说，温度升高，绝大多数反应速度加快 Arrhenius指数定律定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要理论依据 温度每升高10?C，反应速度约增加2~3倍 A—频率因子(frequency factor) E—活化能 R—气体常数 T—温度 （二）外界因素----光线的影响 药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)。易被光降解的物质叫光敏感物质。 1、光提供活化能，引起化学反应，加速药物分解； 2、挥发油、胆红素、染料褪色、叶酸、维生素A等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感； 3、要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。 （二）外界因素----制剂工艺的影响 不同剂型 工艺差别 提取、分离