浅谈蛋白质糖基化修饰和相关疾病.docVIP

浅谈蛋白质糖基化修饰和相关疾病 　　【摘要】糖类、蛋白质、核酸是构成生物体的三类大分子物质。糖类除了供能和作为结构物质基础，还在细胞和蛋白质功能方面扮演着十分重要的角色。目前，对于蛋白质和核酸的研究比较深入，但是关于糖类的结构和生物功能的报道较少。 　　【关键词】蛋白质糖基化；糖尿病；神经退行性疾病；癌症1糖基化的简介 　　细胞内经常会发生多种修饰，包括糖基化，磷酸化，甲基化，乙酰化和泛素化等，这些修饰在多种生命活动中发挥着生物学功能[1]。 　　糖基化作为一种重要的修饰，广泛存在于细胞中，影响细胞的生命活动。这种修饰的具体过程就是将糖供体以糖苷键的形式连接到蛋白质、脂质或其他分子上的过程。糖苷键即指糖的羟基与其他物质之间缩合而形成的化学键。其中，蛋白质糖基化修饰通常涉及糖的羟基共价结合到丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸等的基团上[1]，此过程主要发生在内质网系统的高尔基体内。 　　根据蛋白与糖之间连接的基团的不同，蛋白质糖基化类型分为：C-糖基化、N-糖基化、O-糖基化和GPI（糖基磷脂酰肌醇）锚糖基化[1]。在发生糖基化的过程中，不同种类的糖称为糖供体，发生糖基化修饰的蛋白、脂质等分子即为糖受体。由于糖供体的种类，构型，连接方式多种多样，以及可以发生的糖基化的氨基酸种类也多，因此它可能是最丰富且在结构上多样的一种修饰。 　　蛋白质O-GlcNAc修饰是蛋白质糖基化的一种，是在后生动物中核质蛋白丝氨酸或苏氨酸上的一种单糖基化修饰。此过程的糖供体是GlcNAc （N-乙酰葡糖胺），它是以UDP-GlcNAc（尿嘧啶一5’-二磷酸-N-GlcNAc）形式存在。糖受体即生物体内各种蛋白质及酶类。另外，糖基化的发生还需要两种酶类：OGT （O-GlcNAc糖基转移酶）和OGA （N-乙酰氨基葡萄糖苷酶）。它们都是机体内存在的两种重要的酶，OGT负责将G1cNAc添加到蛋白质上；OGA则能够将GlcNAc从糖蛋白上水解下来，使GccNAe脱离蛋白质[2]。 　　总体上，发生蛋白质O-GlcNAc修饰的整体过程就是通过OGT和OGA以UDP-GlcNAc为底物催化蛋白质丝氨酸或苏氨酸的羟基，形成共价结合的过程（如图1）。通过糖基转移酶与糖苷酶共同作用完成糖基化与去糖基化的过程，从而达到动态、可逆的状态。由于UDP-GlcNAc是OGT的底物，所以此过程的发生依赖于糖供体UDP-GlcNAc的浓度。UDP-GlcNAc的浓度主要是通过HBP（己糖胺合成途径）合成[2]。在脂肪细胞中，进入细胞的2-5%的葡萄糖通过HBP转换成UDP-GlcNAc和其他代谢。因此，血糖过多时就会造成进入HBP的葡萄糖增多，进而转换成的UDP-GlcNAc增加，O-GlcNAc修饰也会增加。 　　自从蛋白质O-GlcNAc修饰发现后，越来越清楚丝氨酸或苏氨酸上的O-GlcNAc修饰是一种丰富的且动态的翻译后修饰过程。O-GlcNAc修饰的蛋白已经在细胞核和细胞质中检测到，且它的水平能够响应细胞中的营养水平和压力水平。 　　2糖基化修饰在生物学上的功能 　　生物体内一半以上的蛋白存在糖基化修饰，包括转录因子，糖代谢过程中的各种酶等，涉及到多种生物学过程[3]。 　　O-GlcNAc修饰调节转录过程。O-GlcNAc修饰通常能够调节转录过程中相关蛋白的活性，从而参与到转录过程中；O-GlcNAc修饰调控应激反应。O-GlcNAc修饰水平能够响应细胞中的营养水平和压力水平。在外界条件变化下，多种细胞也会发生迅速的O-GlcNAc修饰变化，且对细胞的功能能够产生深远的影响；O-GlcNAc修饰调节信号传导途径。激酶上的O-GlcNAc修饰与磷酸化间的平衡对于它的功能发挥具有重要作用；O-GlcNAc修饰调节细胞周期。在不同的细胞周期，OGT的分布也不同，O-GlcNAc修饰的异常会影响相关蛋白?亩?对细胞的生长产生抑制或促进。 　　3糖基化修饰与多种疾病 　　翻译后修饰是指蛋白质经过翻译后的化学修饰，糖基化修饰就是一种广泛存在的翻译后修饰（PTMs）过程。糖基化这种翻译后修饰影响生物体内大分子的结构和生物功能，对很多生理途径有重要意义。 　　3.1糖尿病 　　糖尿病是常见的疾病，每年有成千上万的人死于糖尿病及其并发症。其中有95%以上属于Ⅱ型糖尿病。糖尿病的病因主要是胰岛素信号通路的异常。Ⅱ型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病。其典型标志是胰岛素耐受。胰岛素耐受指体内胰岛素水平正常但胰岛素信号传导受阻。这与O-GlcNAc修饰是密切相关的[4]。另外，由于糖尿病病人体内葡萄糖和UDP-GlcNAc含量异常升高，高浓度的UDP-GlcNAc增加了SP1的O-GlcNAc修饰，抑制了胰岛素信号通路，引起胰岛素耐受，使血糖升高。另外，O-GlcNAc修饰在