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脑衰老和神经干细胞移植治疗研究进展 　　【关键词】衰老；神经干细胞；神经退行性疾病 　　? 　　人脑在整个生命进程中具有维持正常功能的作用，但随着年龄的增长，伴随着DNA损伤、蛋白质降解增加而发生的神经退行性疾病变得更为多见。近年来，已发现在年轻和老年人脑室下区(SVZ)、嗅球(OB)和海马等局部脑区内存在着神经发生，并且能通过饮食、锻炼、营养因子等因素影响其增殖和分化。然而，干细胞并没有在远离这些发生区域的其他脑区发挥大的作用。本文综述最近有关支持老化脑内神经发生的确定因素，以及神经干细胞在阿尔茨海默病（AD）和帕金森综合症（PD）等退行性疾病治疗方面的有关进展。? 　　1 人脑的老化? 　　人脑在出生后早期比成年脑具有更大的可塑性，可以通过脑组织的重建或形成新的神经联系使受损脑得到功能修复，但成年脑并没有发现类似的可塑性，可能是由于成年脑细胞数量的增加和复杂性增加所致，也可能是由于存在于成年脑中干细胞数量的逐渐减少或者干细胞比例的减少所致。幼年时SVZ中大约有4%的细胞是神经干细胞（NSCs），但成年啮齿类SVZ中不足1200个NSCs(小于SVZ细胞总量的1%)，成年小鼠每天大约产生30 000个细胞。干细胞数量减少的精确机制仍不清楚，有人认为干细胞在应答损伤后发生了终末分化[1]。Romanko等[2]对幼年小鼠的实验研究表明，缺氧/缺血损伤(H/I)后，SVZ内的NSCs数量最先发生加倍，在损伤后3周出现快速的衰减期，NSCs数量减少一半，但在H/I后SVZ并没有发现ISEL+,TUNEL+,或活性caspase-3+细胞的增加，从而认为SVZ的NSCs在H/I后并没有死亡而是发生了终末分化，这样就造成了NSCs的明显减少。这些结论可以延伸到正常的老化过程:在疾病或损伤状态下，NSCs终末分化是为了重建或修复受损作组织。? 　　随着年龄的增长，脑出现渐进性的功能减退。这种衰退过程可以分为两个阶段:第一阶段，为初级老化阶段，为非疾病状态的功能逐渐丧失过程。而由于AD或PD等年龄相关疾病所致的功能丧失属于次级老化阶段。在初级老化阶段，以额叶-纹状体系统功能的普遍减退，多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的减少为特点，前额叶皮质容量和功能的减退，以及额叶白质纤维束完整性的丧失[3]。死后研究表明40岁以后脑容量大约每10年丧失5%左右。前额叶皮质突触密度减少，树突的收缩和膨胀，以及胶质细胞活性增强等都在初级老化过程中出现。但人的海马随年龄增长的改变却较少，海马总容量大约每10年减少约2%~3%左右；到70岁以后海马的容量减少增加到每年1%左右，然而，海马CA区域的神经元并没有退变，树突生长可持续到90岁以后[4]。随年龄增长齿状回和下托显示出神经元的逐渐丧失[5]，但啮齿类动物在整个生命阶段海马可产生新的、有功能的神经元[6]。? 　　衰老时认知功能的减退也伴随着细胞的变化而改变。氧化应激增加、DNA和蛋白质损伤的积累、细胞新陈代谢受损、而脂质和蛋白质副产品如脂褐素等在逐渐老化的脑中积聚，线粒体功能也有减退[7]。这些细胞的变化并没有造成其他细胞和自身细胞的退行性变，但它们为与老化相关的疾病如AD和PD等疾病所致的神经元死亡创造了一个适当的条件。? 　　在皮肤、小肠、血液、毛发等细胞更新快的组织中，干细胞的稳定对这些组织的稳定起着重要作用。但对于嗅球(OB)和海马这些低水平的细胞增殖和自我更新的器官来说，在正常脑中的细胞更新并不像其他器官系统那样重要。反言之，对这些器官来说，有丝分裂后期神经元的功能完整性的维持是重要的，新陈代谢的内环境稳定，DNA和蛋白质的完整性，以及线粒体功能在维持合适的神经元功能中起着极大的作用。因此，突触密度的丧失，DNA和蛋白质氧化损伤的增加，以及其他可见于正常老化脑中的改变都与老化有关的功能减退有关，在OB和海马中，干细胞增殖和分化对维持正常功能来说明显然重要的。? 　　2 神经干细胞及其影响因素? 　　2．1 神经干细胞的基本概念 干细胞被定义为在有机体的生命阶段能够自我更新，产生它所居留的组织中的大部分细胞类型的一类细胞。但支持整个发育阶段和成年时期的NSCs的可靠标记仍然未完全阐明，这就使得将NSCs从更丰富的多潜能祖细胞中分离和鉴定出现较为困难，NSCs在体内的真正鉴定仍然受到挑战。最早期的NSCs是神经上皮前体干细胞(NEPs)，它形成早期的神经板和产生发育脑中所有的细胞类型，这些早期的NEPs在体内和体外依赖FGF-2增殖，而且构成神经板的90%以上的细胞具有干细胞特性[8]，这些细胞表达细胞骨架蛋白nestin，SRY同源框基因SOX1和SOX2，以及Musashi，Notch1和HES1[9]，并且容易在体外分离和增殖。神经诱导完成以后，初期的NEPs同质细胞群