肾素血管紧张素系统3个关键基因多态性和原发性高血压关系研究进展.docVIP

肾素血管紧张素系统3个关键基因多态性和原发性高血压关系研究进展 　　苗丽娟　综述　徐应军　审校 　　 　　【摘要】 目的 综述肾素血管紧张素系统3个关键基因即血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素Ⅱ-1型受体基因多态性与原发性高血压关系的研究进展。方法 从血管紧张素原，血管紧张素转换酶及血管紧张素Ⅱ-1型受体基因的生物学特征及与原发性高血压关系的实验研究结果两方面进行分析。结果 血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧张Ⅱ-1型受体是原发性高血压发病的热点基因。结论 血管紧张素素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素Ⅱ-1型受体基因多态性与原发性高血压关系的研究结果有助于揭示原发性高血压的发病机制，指导临床用药和基因治疗。 　　【关键词】 血管紧张素素原；血管紧张素转换酶；血管紧张素Ⅱ-1型受体；基因多态性 　　原发性高血压是由遗传因素和环境因素共同作用引起的多基因遗传性疾病，但其发病机制仍不十分清楚。随着分子生物学技术的迅猛发展，筛选原发性高血压多种易感基因已成为研究的热点。只要基因编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可以作为原发性高血压的候选基因。肾素-血管紧张素系统（renin?angiotensin system，RAS）是体内重要的血压调控系统，编码该系统的基因很可能与原发性高血压的发病有关。目前，RAS基因系统3个关键基因即血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)、血管紧张素转换酶(angiotensin?converting enzyme，ACE)及血管紧张素Ⅱ-1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)基因多态性与原发性高血压的相关性报道较多，在此对3种基因多态性的研究进展作一综述。 　　 　　1 血管紧张素原(AGT) 　　1.1 AGT基因及其多态性 人类AGT基因位于1号染色体长臂4区2-3号带，长13kb，由5个外显子和4个内含子以及第一外显子前端的多个调节片段和启动子的5′侧区组成。至今已发现AGT基因有15种变异，其中第2外显子上521位核苷酸C→T突变导致第174位氨基酸由苏氨酸(T)变成蛋氨酸(M)(T174M)；第704位核苷酸T→C突变导致第235位氨基酸由蛋氨酸变成苏氨酸(M235T)，且AGT基因上出现额外的GT重复序列，目前国内外对于M235T等位基因的研究较多。研究表明，AGT的基因型对血浆中的AGT浓度有肯定作用。有235T突变的患者血浆AGT水平高20%，并发现235TT基因型在美国白人男性中的AGT血浆浓度比235MM基因型高3%，在美国黑人儿童高19%。Jeunemaitre等［1］的研究显示，携带T235等位基因者血浆AGT浓度较不携带者高10%～20%。大样本研究发现235T突变与AGT浓度有关，并且高血压患者血浆中的AGT水平高，其后代血浆AGT水平也高。有报道TT基因型表达的AGT最多，AGT是血管紧张素Ⅰ的前体，后者在血管紧张素转换酶的作用下转变成有强烈缩血管作用的血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ合成的限速因子，当其水平升高时，通过RAS级联反应，使血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ生成增加，可促进血管平滑肌细胞生长，促使血管收缩，使血压升高。由此推测AGT基因M235T分子变异可能影响AGT和/或血管紧张素Ⅱ的表达。M235T基因变异致高血压的确切机制尚不明确。有人在AGT基因5′端基因调控区发现了2个突变：G-6A（-6位点上的腺嘌呤取代鸟嘌呤）与A-20C（-20位点上的胞嘧啶取代腺嘌呤），能使AGT基因转录速度加快，增加AGT基因表达，而且已证明两突变与M235T呈高度连锁不平衡。因此，G-6A与A-20C可能是直接引起血浆AGT水平升高进而导致高血压发生的基因变异，而M235T仅仅是它们的一个遗传标记。尚不能确定AGTM235T突变是导致AGT水平升高的直接原因。 　　1.2 AGT基因多态性与高血压的关系 1992年，Jenuemaitre等［1］首先报道在美国盐湖城及法国巴黎白人人群中，AGT基因多态性与高血压有关，即AGT基因与原发性高血压连锁，其第2外显子存在M235T分子变异型。此后，Caufeild等［2］、Hegele等［3］研究了英国和非洲人群中的病例，也发现AGT基因与原发性高血压连锁，但未能证实M235T与原发性高血压相关。我国叶琼等［4］报道原发性高血压患者T235等位基因频率(0.445)高于对照组(0.323)，P0.05。男性原发性高血压患者与男性对照组中差别更为明显(P0.01)；有家族史的原发性高血压患者，M235T突变基因型(TT型)频率高于正常对照组(42.1% vs 18.8%，P0.05)。表明AGT基因的突变与原发性高血压的发病具有相关性，对男性原发性高血压