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犊牛分泌性腹泻形成机制和治疗方法研究进展 　　摘要：阐述了犊牛分泌性腹泻形成机制、分类及治疗方法，以期促进新药物的开发和犊牛养殖行业的健康发展。 　　关键词：犊牛；分泌性腹泻；治疗方法；研究进展 　　中图分类号：S858.23 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2017）08-0010-03 　　幼犊期疾病对养牛业的经济产生重大影响，犊牛的损失、治疗的直接成本、生产性能降低等[1]。犊牛腹泻是一种常见的疾病，也是造成奶牛经济损失的主要原因。分泌性腹泻是犊牛腹泻的一种类型，了解分泌性腹泻的形成机理对于犊牛腹泻的防治十分必要。 　　1 分泌性腹泻形成的机制 　　腹泻是由于肠上皮细胞分泌过多或吸收的液体和电解质受损造成的。流体在肠腔和血液流动是由离子的主动运输驱动的，主要是Na+、Cl-、HCO3-、K+和溶质（主要是葡萄糖）。液体吸收或分泌涉及位于顶端（面向管腔）和基底（面向循环）上皮细胞膜膜转运蛋白的协调[2]。肠上皮细胞结构由手指状突起（绒毛）和腺状的管状结构（隐窝）组成，相对绒毛和腺窝比例不同。在功能上，吸收和分泌可以发生在相同的上皮细胞，隐窝在分泌过程占主导地位，绒毛在吸收过程占主导地位。 　　液体吸收的主要驱动力来自于跨肠上皮细胞Na+的主动运输和Cl-或者HCO3-的吸收。这个过程的电化学驱动力来自于基底外侧的Na+/K+-ATP酶。在小肠中液体的吸收是在Na+/H+转运蛋白3（NHE3，又叫做SLC9A3）、Na+/葡萄糖协同转运蛋白1（SLC5A1）和Cl-/HCO3-转换器[DRA（SLC26A3）和PAT1（SLC26A6）]作用下完成的[3]。电中性液体的吸收是在NHE3和Cl-/HCO3-转换器协同活化作用下完成（PAT1主要影响HCO3-的吸收，而DRA主要影响空肠和结肠对Cl-的吸收）[4]。基质特异性转运蛋白（如SLC5A1）促进Na+与D-葡萄糖（或半乳糖）一起跨越顶膜，电中性葡萄糖转运蛋白SLC2A2促进葡萄糖离开基底外侧膜[5]。在近端结肠Na+的转运除了Na+/H+转运蛋白，还可与通过Na+通道转运和短链脂肪酸的转运来协同转运。胞内信使包括Ca2+和环化核苷酸，例如cAMP和cGMP可以抑制细胞膜顶端的Na+转运蛋白的活性[6]，从而抑制液体的吸收。 　　肠液分泌是通过基底外侧和顶端Cl-通道和转运蛋白的跨上皮分泌物驱动的。Cl-通过由Na+/K+-ATP酶产生的Na+浓度梯度驱动的Na/K/Cl转运体（NKCC1，也称为SLC12A2）在基底外侧膜转运到细胞中[7]。基底外侧K+通道（KCNQ1/KNE3和KCNN4）提供了跨过Cl-通道的顶端Cl-离子的电化学驱动力[8]，这一过程主要是环核苷酸激活的囊性纤维化跨膜传导调节子（CFTR）和Ca2+活化了Cl-通道。肠神经和细胞表面受体如钙敏感受体（CaSR）也被认为可调节细胞内信号通路，从而调节电解质的吸收和分泌[9]。 　　2 分类 　　2.1 ?菌性腹泻 　　细菌，如霍乱弧菌和肠毒素性大肠杆菌分泌特异性肠毒素（分别为霍乱毒素和热稳定肠毒素），增加细胞内环核苷酸的水平，导致顶端CFTR Cl-通道的活化，因此引起肠液分泌[10]。来自永生化和原代人肠细胞的数据显示，细菌肠毒素的cAMP、cGMP和Ca2+浓度的升高也抑制NHE3[11]。细菌也可以增加各种体液激动剂，神经递质或神经肽受体例如5羟色胺，VIP肽和1型甘蓝素受体，从而激活Cl-分泌并抑制Na+吸收[12]。侵入性细菌如沙门氏菌和志贺氏菌引起组织炎症反应，包括免疫细胞的聚集和细胞因子的释放，导致细胞内Ca2+发生信号传导[13]。致肠病侵袭性的细菌也导致运输蛋白表达的改变，引起腹泻。 　　2.2 病毒性腹泻 　　轮状病毒感染肠道后会引起液体的分泌和小肠上皮细胞结构的改变，产生与年龄相关的分泌性腹泻[14]。复杂的轮状病毒蛋白（NSP4）被认为是通过结合膜受体（整联蛋白α1β2），神经肽甘丙肽或通过肠神经激活引起细胞质Ca2+浓度升高的肠毒素[15]。轮状病毒NSP4还抑制NHE3和SLC5A1[16]。目前尚不知道其他肠道病毒，例如诺如病毒引起腹泻的分子机制[17]。可能存在药物诱导腹泻的多种致病机制，但有证据表明某些药物，例如化疗药物通过类似于轮状病毒性腹泻的细胞内Ca2+依赖机制诱导腹泻[18]。 　　2.3 炎性腹泻 　　自身免疫性疾病，如犊牛乳糜泻可见肠道炎症。虽然这些疾病的主要特征是继发于不适当的免疫细胞活化的慢性组织损伤，但几种重叠的信号传导途径影响肠液输送稳态[19]。激活上皮炎症信号通路如NF-κB导致Ca2+或环状核苷酸信号传导和刺激分泌或抑制Na+吸收。通过激活的T细胞和嗜中性粒细胞释放炎症介质如TNF和IL-6，