不同工艺制备替米考星固体分散体及溶出特性的研究.docVIP

不同工艺制备替米考星固体分散体及溶出特性的研究 　　摘 要：不同工艺制备替米考星固体分散体并研究其溶出特性。通过单因素考察选择载体与药载比后，采用正交设计优选替米考星固体分散体制备工艺，以药物溶出率为考察指标，搅拌速度、搅拌时间、固化时间作为影响因素，每个因素取3个水平，并利用HPLC法测定替米考星含量。结果表明，采用熔融法，以Poloxamer l88为载体，药载比为1∶3，中速搅拌45 min，固化12 h，优化得到的工艺稳定可行，溶出效果较好。 　　关键词：替米考星；固体分散体；HPLC；溶出度 　　替米考星是一种由泰乐菌素半合成[1，2]的大环内酯类畜禽专用抗生素，口服给药是临床最常用的给药方式，但由于其水溶性差，难以被胃肠道吸收，导致口服生物利用度低。为解决其难溶问题，本研究以聚乙二醇4000 （PEG4000）、聚乙二醇6000 （PEG6000）、Poloxamer 188（Lutrol F68）、聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）等亲水性高分子化合物为载体，制备替米考星固体分散体，研究其溶解特性，并以药物在水中的溶出度为指标对处方进行筛选。 　　1 材料 　　1.1 试剂药品 　　替米考星，石家庄制药集团化盛制药有限公司；无水乙醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司；PEG 4000，化学纯，南京威尔化工有限公司；PEG 6000，化学纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；PVPK30，化学纯，博爱新开源制药有限公司；Poloxamer 188，化学纯，南京威尔化工有限公司；乙腈，色谱纯，天津市江天化工技术有限公司；磷酸、盐酸、四氢呋喃、二丁胺为分析纯。 　　1.2 主要仪器 　　CP214电子天平，奥豪斯仪器（上海）有限公司；XMTD-4000电热恒温水浴锅，北京市永光明医疗仪器有限公司；KQ5200DB数控超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司；XK78-2磁力加热搅拌器，姜堰市新康医疗器械有限公司；UV-5300PC紫外可见光分光光度计，上海美谱达仪器有限公司；BCD-182ZM2冰箱，合肥美菱股份有限公司；智能溶出试验仪 *ZRS-8G 天津大学精密仪器厂；高效液相色谱仪 LC600 北京创新通恒科技有限公司；101-2电热鼓风干燥箱 北京中兴伟业仪器有限公司；SHA-C水浴恒温振荡器 金坛市科析仪器有限公司；pH计 pHs-3C 天津市赛得利斯实验分析仪器制造厂。 　　2 方法与结果 　　2.1 替米考星含量检测方法的验证 　　2.1.1色谱条件选择 　　色谱条件：C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈-四氢呋喃-二丁胺磷酸盐缓冲液-水，体积比为10∶5∶5∶80[3]，pH 2.50；检测波长：290 nm；流速：1.0 mL/min；进样量：20 μL。 　　二丁胺磷酸缓冲液的配制：将10 mL磷酸（ 体积分数为85%） 缓慢地加到 50 mL 纯化水中，定容至100 mL，配制成10%磷酸溶液。将10%磷酸溶液70 mL 加到16.8 mL二丁胺中，边加边搅拌，待溶液冷却至室温，用85%磷酸调节pH至2.5，加超纯水定容至100 mL。 　　稀释液的配制：将5.7 mL磷酸（ 85%）加入1 000 mL超纯水中，用100 g/L NaOH溶液调节pH至2.5，密封保存。 　　替米考星待测液（ 0.5 mg/mL ）的配制：精确称取25 mg替米考星至50 mL 的容量瓶中，先加入10 mL乙腈溶解，然后用稀释液定容至50 mL，再以0.22 μm 有机滤膜过滤备用。 　　替米考星高效液相色谱图见图1。在此色谱条件下替米考星顺式结构与反式结构分离度较好，峰形较佳，而且保留时间适中，各项参数达到最优状态。 　　2.1.2线性关系考察 　　精密称取替米考星对照品50 mg，置50 mL的容量瓶中，加入乙腈5 mL溶解，再加流动相至刻度，摇匀，得浓度为1 000 μg/mL的对照品贮备液。分别精密量取对照品贮备液1.0 mL、2.0 mL、3.0 mL、5.0 mL、10.0 mL至25 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作对照品溶液。将上述各浓度的对照品溶液，分别进样20 μL，记录峰面积。浓度对峰面积作线性回归，标准曲线见图2。替米考星在40～400 μg/mL范围内，浓度与峰面线性关系良好。 　　2.1.3精密度试验 　　精密吸取120 μg/mL 对照品溶液20 μL，重复进样6 次，测量峰面积，峰面积 RSD：0.62%（n=6），精密度良好。 　　2.1.4稳定性试验 　　分别精密吸取120 μg/mL 对照品溶液20 μL于0 h、2 h、4 h、8 h、10 h、12 h、24 h进样，测量峰