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I超家族芋螺毒素的研究进展 　　摘　要：I-超家族芋螺毒素是芋螺毒素中较复杂的超家族之一，它可分为I1和I2两组，通常由33～46个氨基酸所组成，具有相同的4对半胱氨酸骨架，可特异性作用于各种离子通道及受体，现对该芋螺毒素的生物化学及分子生物学特征、生理学活性、结构与功能的关系及应用前景等方面的研究进行综述， 　　关键词：I-超家族芋螺毒素；离子通道；二硫键；翻译后修饰 　　中图分类号：Q516；Q71；R996.3　文献标识码：A　文章编号：1007-7847(2007)04-0283-06 　　 　　芋螺(conus)属于腹足纲软体动物，栖息在热带海洋的浅海水域，芋螺种类复杂，外壳花纹美丽，因外形呈圆锥形或芋头状而得名，目前全世界大约有500多种芋螺，按其食性不同可分为3类：食虫性、食螺性和食鱼性。其中食虫性芋螺最为多见，大多以捕食多毛目环节动物为主，有些则捕食半索海生动物及?虫；其次是食螺性芋螺，能捕食其他腹足动物；最被注目的是食鱼性芋螺，因其毒性对人和哺乳类动物危害较大。 　　芋螺毒素(conotoxin，CTX)是芋螺分泌出来的用于捕食和防御的武器，能特异性作用于各种离子通道及神经递质受体，从结构上看，芋螺毒素通常是由10～46个氨基酸残基组成的活性多肽小分子，结构多样，富含半胱氨酸，具有高度保守的二硫键骨架，芋螺毒素生物活性强，作用靶位广且具有高度选择性，可直接用作药物，又可以作为设计新药的先导化合物，具有重要的理论和应用价值，因而受到全世界科学家们的广泛关注。 　　芋螺毒素种类繁多，成分复杂多样，按含二硫键对数的多少大致分为非富含二硫键芋螺毒素和富含二硫键芋螺毒素两大类(表1)，非富含二硫键芋螺毒素指不含二硫键或只含单个二硫键的多肽毒素，如芋螺迟缓肽(contulakin)、芋螺睡眠肽(conantokin)、芋螺升压肽(conopressin)等，富含二硫键芋螺毒素指含有两对或两对二硫键以上的多肽毒素，芋螺毒素按每个成员高度保守的信号肽序列及其作用靶位又可分为若干个超家族和家族(表1)，其中I-超家族芋螺毒素种类较为复杂，相异也大，由于信号肽序列的不同，又可分为I1、I2两组，相对其它超家族而言，I-超家族芋螺毒素的研究才刚起步，大多只停留于对一级结构的表征描述，对其高级结构和生理学功能方面涉及不多。 　　 　　1　I-超家族芋螺毒素的分类、生物化学及分子生物学特征 　　 　　I-超家族芋螺毒素相对于其它芋螺毒素发现较晚，于2003年由3家实验室同时报道，它们含量丰富，分布广泛，在食虫性、食螺性和食鱼性芋螺中都有发现，目前已发现了几十个I-超家族芋螺毒素(I-CTX)，该家族毒素比一般的芋螺毒素要大，并且成熟肽超变异，I-超家族芋螺毒素通常由33～46个氨基酸组成，含有4对二硫键，分子生物学研究发现，每个芋螺毒素均有单一的mRNA编码，原始翻译产物是它们的蛋白前体，前体通常由N-端的信号肽，中间的Pro区和C-端的成熟肽组成，Buczek等对I-超家族芋螺毒素的cDNA序列分析发现其家族成员之间的信号肽序列同源性很低，按信号肽序列可将之分为I1和I2，两组(表2)，第1组 　　 I1-超家族芋螺毒素可视有无翻译后修饰分为A、B两类，其中A类芋螺毒素的C，末端倒数第3个氨基酸一般为Phe、Leu或Met，都是D型氨基酸，B类芋螺毒素的信号肽和pro区与A类的较为相似，但其成熟肽的长度比A类的短，而且没有翻译后修饰，第2组I2-超家族芋螺毒素没有pro区，而在其前体的C-端有一段约6～13个氨基酸的序列，被称作postpeptide(表2)。 　　值得指出的是：在已知的postpeptide序列中(K-BtX是唯一蛋白质与基因序列都被阐明的，其余主要是从eDNA序列推测而来)，其N-端都有保守的GKR序列，根据K-BtX蛋白序列测定结果，很可能在postpeptide中保守的双碱性残基KR的肽键上先被类furin酶所裂解，再被carboxypeptidase B将两碱性残基移去，而剩下的Gly则被用作毒素N-末端残基的酰胺化，如K-BtX的C-末端残基的Pro被酰胺化，Postpeptide的作用不清楚，有可能是作为毒素翻译后修饰的信号序列，或在毒素的多肽折叠中起作用，最近我们实验室又从唐草芋螺(C.caracteristicus)中分离了几种新型毒素，它们具有I-超家族芋螺毒素的半胱氨酸骨架，但其信号肽与I1和I1，毒素都不同，也许属于I-超家族的另一个家族分支，从以上分类可看出，I-超家族芋螺毒素是十分趋异的。随着更多家族成员的发现，也许会对该超家族提出新的分类原则。 　　 　　芋螺毒素是迄今为止所发现的翻译后加工最为复杂的一类生物多肽，成熟肽的高度翻译后修饰是芋螺毒素多样性的一