他汀类药物防治复苏后综合征的作用机制的研究进展.docVIP

他汀类药物防治复苏后综合征的作用机制的研究进展 　　【摘要】心肺复苏后经常会出现复苏后综合症,有证据表明他汀类药物在防治复苏后综合症中发挥着多重治疗作用,而不仅仅是降低血脂。这些作用包括抗凝血、抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能和增加一氧化氮生物效应等。本文就这些作用机制和治疗进展作一综述。 　　【关键词】复苏后综合症;他汀类;作用机制;研究进展 　　【中图分类号】R541.7 【文献标识码】B 【文章编号】1006-1959(2009)10-0020-02 　　 　　心肺复苏后很多情况下会出现复苏后综合症,表现为多组织多器官的功能紊乱[1]。有证据表明这种复苏综合症出现了与败血症相似的系统性炎症反应,具体有循环性内毒素与白细胞功能失调、血浆细胞活素增加和肾上腺功能障碍等[2-4]。复苏后综合症的功能紊乱包括由于内皮肿胀和血管挛缩引起的组织再灌注不足,弥散性血管内凝血(DIC)和白细胞与内皮的相互影响等[5-6]。这些功能紊乱在大脑表现更为显著,因为大脑血流自身调节障碍是由于血管活性物质如一氧化氮(NO)、腺苷、内皮素和环磷酸鸟苷等平衡失调引起血管收缩导致的[6-8]。 　　另外,自发性循环恢复后的再充氧加速了活性氧簇的产生,这些活性氧族可以诱导谷氨酸盐介导的兴奋性神经毒性的发生和钙离子转移的重新恢复,这可以激活其中一些细胞内毒性酶的活性,如核酸内切酶、蛋白酶、磷脂酶和黄嘌呤氧化酶等[9-10]。这种再灌注的级联反应还可以引起细胞DNA断裂和线粒体损伤,进而导致部分播散细胞死亡或凋亡,最终加重心脏骤停引起的系统损伤和障碍[8]。所以对于这种心脏骤停复苏术后引起大脑损伤机制的阐明和应对是非常重要的,因为有三分之二心脏骤停患者的死亡是在成功进行心肺复苏后发生的,死亡原因主要归结于大脑神经损伤[11]。 　　心肺复苏后病人的最佳治疗包括早期必要的冠状动脉再灌注和血液动力学改善、保持呼吸通畅、控制血糖、控制温度和预防再次发作等[1]。越来越多证据表明羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor,HMG-CoA还原酶抑制剂),即他汀类药物在防治复苏后综合症中发挥着多重治疗作用,而不仅仅是降低血脂。这些作用包括抗凝血、抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能和增加一氧化氮生物效应等。本文我们就他汀类药物在防治复苏综合症的多效性和可能的作用机制上作一综述。主要有以下几个方面: 　　 　　1 改善机体凝血状态 　　 　　已有研究发现,在心脏骤停时或者成功进行心肺复苏后,患者的凝血会增加,这部分归因于血栓素A2生成与血小板活性的增加[12,13]。他汀类药物可以通过抑制血小板活性,减少血栓素A2生成[14]和增加组织型血纤维蛋白溶酶原活性,来防止复苏后可能出现的凝血加剧。凝血激酶是心脏骤停后血管内凝血很重要的诱因,它可以通过释放炎性介质来上调TNF-α、IL-6和IL-1等的活性。他汀类药物不仅能减弱上述致炎因子的活性,而且可以直接抑制凝血激酶的表达和活性[15]。 　　 　　2 抑制全身性炎性反应 　　 　　大脑缺血后出现的全身性炎症反应主要是由于机体内循环性细胞因子显著增加诱发的,尤其多见于高死亡率的病人。他汀类药物除了抑制TNF-α、IL-6和IL-1等细胞因子的活性以外[16],还可以减弱IL-8和NFκB的表达[17],这样它们就可以预防性的抑制复苏后可能出现的全身性炎症反应。另外,他汀类还可以通过抑制粒细胞对血管内皮的粘附来减弱血管炎症反应[18]。 　　 　　3 减少血管收缩反应性 　　 　　心脏骤停后大脑会出现血管收缩反应,这主要是因为血管内皮素水平的显著增加和一氧化氮信号通路受阻引起的。他汀类药物可以减少血管收缩1型内皮素的生成和活性。另外它可以通过上调内皮一氧化氮合成酶(endothelial nitrous oxide synthase,eNOS)的表达来增加血管舒张剂一氧化氮(NO)的生成[19]。通过以上作用方式最终达到减弱复苏后可能出现的血管收缩副反应。 　　 　　4 抑制活性氧簇的生成 　　 　　在心脏骤停和大脑缺血期间,机体会增加活性氧簇的生成,这些氧自由基可以通过NO清除直接导致细胞损伤和内皮功能障碍。他汀类药物可以抑制内皮和血管平滑肌细胞中活性氧簇的生成[20,21]。通过以上作用方式达到减弱细胞损伤的程度。 　　综上所述,他汀类药物可能通过以上4种作用方式而对复苏后综合症起到一定的预防和治疗作用。目前这些机制主要是通过心血管疾病和局灶性脑缺血的临床和实验研究来验证的,另外有研究表明他汀类药物对于心脏骤停患者的损伤级联反应也有相似的敏感度。不过这些机制还需要用随机对照临床试验来进一