氟喹诺酮C-3甲醛缩异烟肼类衍生物设计、合成及生物活性地研究.pdf

摘要 从20世纪80年代中期开始，随着耐药结核病发病率的不断上升以及结核病与AIDS 病的相互结合，结核病疫情再度上升，成为人类健康的重大威胁。遗憾的是，抗结核病 药物的开发难度大，现有的治疗方案不够理想，以及耐药菌株的不断出现，自利福平问 世至今的30年还没有一个新型化合物用于抗结核治疗，因此，开发新的或作用于新靶点 的抗结核药物势在必行。氟喹诺酮类药物是一类作用于细菌DNA促旋酶(Cry)和拓扑 IV)合成抗菌药，对结核杆菌有着良好的抑制和杀灭作用，同时，由于 异构酶IV(Top 具有该类药物与现有抗结核药物不交叉耐药，不抑制其他药物的活性，不良反应少，可 口服等优点，某些品种(如环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星等)已被作为二线抗结核药 物，用于治疗多耐药结核病(MDR．TB)以及对不能耐受一线抗结核药物的患者的治疗。 但是由于氟喹诺酮类(FQs)药物影响动物的软骨发育，有光毒性，而且对结核病的疗 效也不及异烟肼(烈H)、利福平(砌叩)等经典的一线抗结核药物，因此该类药物对结 核病的治疗存在着一定的缺陷。异烟肼类似物(异烟腙等)对结核分支杆菌具有极强的 杀伤作用的一种抗结核药物，它们的不良反应低于异烟肼。鉴于此，依据栾药设计理论， 我们将氟喹诺酮类(FQs)药物的C．3羧基转换为甲酰基，再与异烟肼缩合得到一类新的 异烟腙类衍生物，有望实现氟喹诺酮与异烟肼两类抗结核病药物互补性，降低二者的毒 副作用，降低结核杆菌对双效作用抗菌剂的耐药性产生机率，有望开发出一类新的抗结 核杆菌药物。 1．目标化合物的设计与合成 以氟喹诺酮类抗菌剂及其类似物为起始原料，利用生物电子等排、药效活性基团拼 合等药物设计原理，经脱羧、甲酰化、氧化、缩合等一系列反应制得C-3甲酰基氟喹诺 酮缩异烟肼类目标化合物，其结构经1H-NMR、MS、IR等光谱数据进行表征。 2．生物活性研究 2．1体外抗结核活性评价 度(MIC)。结果表明，C．3甲酰基氟喹诺酮缩异烟肼类衍生物对结核分支杆菌具有较 强的体外抗结核活性。 2．2细胞毒性实验 采用MTT法评价了目标化合物对VERO细胞的生长活性抑制。结果表明，除目标化 (IC501 009m01)低于氧氟沙星。 3．结论 合成了10个目标化合物，其结构经光谱数据得到确证。体外抑菌实验表明，lO个化 诺酮C．3甲醛缩异烟肼类衍生，大多无明显的细胞毒性。实验结果表明，C．3甲酰基氟喹 诺酮缩异烟肼类衍生物具有良好的开发前景，值得进一步研究。 关键词：氟喹诺酮，异烟腙，合成，抗结核活性，细胞毒性 Ⅱ ABSTRACT Sincethe the incidence tuberculosisand increase mid·1980s，withon·goingrising ofdrug-resistant the inAIDSassociated of been that infections，the tuberculosis(1B)hasincreasing,and prevalence tuberculosisbecomesa infectiousc跚seofdeath ofthe leading of current anti-tuberculosis anti-TBtreatment isfarfrom high-difficulty drags，the developing program satisfaction,85well笛the of resistant