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卡维地洛制备工艺改进的研究 　　[摘要] 目的：研究卡维地洛的合成并进行工艺改进。方法：以4-羟基咔唑为起始原料，经过缩合、氢解脱除苄基得到目标产物，反应过程采用薄层层析进行监控。结果：该反应总收率为48.3%。目标产物经红外光谱、核磁共振及元素分析确证了其化学结构。结论：改进后的工艺，反应条件温和，质量和收率有较大的提高，环境污染小，适合工业化生产。 　　[关键词] 4-羟基咔唑；卡维地洛；缩合反应；脱苄基反应 　　[中图分类号] R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2011）06（c）-076-02 　　 　　Improvent of synthesis process for carvedilol 　　FANG Huizhen, SONG Xuying 　　Department of Drug Development, Zhejiang Jinhua Conba Bio-Pharm. Co. Ltd., Jinhua 321016, China 　　[Abstract] Objective: To study and improve the synthesis of carvedilol. Methods: Carvediol was high effectively synthesized from 4-hydroxy carbazole by condensation with epichlorohydrin, N-[2-(2-methoxy-phenoxy)ethyl]benzylamine; debenzylated by catalytic hydrogenation. Results: The overall yield was 48.3%. The chemical structures of target product were characterized by IR, NMR and element analysis. Conclusion: This synthetic route is simple and suitable for industrialized production with lower cost, lower pollution and higher yield. 　　[Key words] 4-hydroxy carbazole; Carvedilol; Condensation; Debenzylated 　　 　　卡维地洛（Carvedilol），化学名为1-（9H-咔唑-4-氧基）-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇，为一种新型α、β受体阻滞剂，具有治疗充血性心力衰竭和高血压双重作用的抗肾上腺素药物。该药由罗氏公司研发成功，1991年首次上市。卡维地洛在β受体阻滞剂中占有举足轻重的位置，和其他β-受体阻滞剂相比，具有降压迅速、持续时间长、副作用小[1]、抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的作用[2]。 　　 关于卡维地洛的合成，文献报道得比较少，文献[3-5]是4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑与胺缩合反应生成目标产物卡维地洛，该工艺极易产生二杂质，每步需重结晶，所得产物质量和收率不高。 　　本文在文献[6-7]的基础上进行工艺改进，为了减少二杂质的产生， 2先与带有保护基团的N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]苄胺反应生成3，3在钯炭的氢化下脱除保护基团，反应后的体系用2 mol/L盐酸酸化成盐酸盐，再用10%碳酸钠水溶液中和得到纯度较高的目标化合物4，总收率为48.3%。 　　其合成路线如下： 　　1 材料与方法 　　1.1 仪器与试剂 　　WRR型熔点仪（上海精密仪器仪表有限公司），2400‖元素分析仪（PerkinElmer公司）；HSGF254薄层层析硅胶板（烟台市芝罘黄务硅胶开发试剂厂），ZF-I型三用紫外分析仪（上海顾村电光仪器厂），Avatar 360型傅里叶变换红外光谱仪（KBr压片，Nicolet公司）；试剂均为分析纯。 　　1.2实验部分 　　1.2.1 4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑的制备（2） 反应瓶中加入(1)（18.3 g，0.1 mol）、1,4-二氧六环（170.8 ml，2.0 mol）、1 mol/L氢氧化钠水溶液（111 ml）、环氧氯丙烷（74.5 ml，0.95 mol），搅拌，加热至(45±2)℃，反应2.5 h，冷却至室温后加入水（373.5 ml，20.75 ml），用氯仿（333 ml，4.13 mol）分三次提取，有机层用水洗至pH 7，分出有机层减压浓缩至干，往残余物中加入乙醇（150 ml，2.58 mol），冷却至0~2℃搅拌30