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头孢替坦异构体的研究 　　[摘要] 目的 研究头孢替坦的两个差向异构体d-头孢替坦和l-头孢替坦的转换规律，明确异构体间的转化条件。方法 采用酸、碱、热、氧化、强光条件对头孢替坦进行破坏试验。结果 在酸、碱、热条件下d-头孢替坦会向l-头孢替坦转化。结论 本研究为头孢替坦及头孢替坦二钠合成过程中的反应条件提供依据，也给生产过程控制提供支持。 　　[关键词] 头孢替坦；异构体；转换条件 　　[中图分类号] R917 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）05-34-03 　　[Abstract] Objective To study the conversion rule of two epimers of cefotetan， d-cefotetan and l-cefotetan， and determine the transformation conditions between two epimers. Methods We had done the destruction tests （including acid， alkali， heat， oxidation and light） to cefotetan. Results Test results shew that d-cefotetan could convert to l-cefotetan in acid， alkali and heat. Conclusion The study provides the basis for the reaction conditions in the synthesis of cefotetan and cefotetan disodium， and it also provides support for the production process control. 　　[Key words] Cefotetan； Epimers； Conversion condition 　　头孢替坦（cefotetan，图1）对革兰阳性菌和阴性菌均有抑制作用，临床用于治疗腹腔内感染、术后伤口感染及复杂性尿路感染等[1-10]。本品收载于美国药典36版（USP 36）[11]和日本药局方16版（JP 16）[12]，中国药典2015年版（ChP 2015）尚未收载本品。有关物质相关文献[13-14]未有提及头孢替坦异构体，只有JP 16头孢替坦质量标准项下收载了l-异构体，限度规定l-异构体应为35%≤l-异构体≤45%。有文献[15]指出，头孢替坦两个差向异构体（d-头孢替坦、l-头孢替坦）与互变异构体的转化（图2）。文献进一步指出，两个差向异构体（d-头孢替坦、l-头孢替坦）具有相同的抗菌活性，但具有不同的血清半衰期，可能不会引起不同的临床效果。为了进一步明确两个异构体间的转化条件，我们采用JP 16质量标准项下的l-异构体检测方法，在破坏条件（包括酸、碱、热、氧化、强光）下进行试验。 　　1 仪器与试药 　　U3000高效液相色谱仪（Thermo仪器公司），变色龙色谱工作站；BP211D型万分之一电子分析天平，德国赛多利斯科学仪器（北京）有限公司。 　　头孢替坦（本研究所自制，含量 99.2%，批号 P131001）；乙腈为色谱纯；十二水合磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、四丁基硫酸氢氨均为分析纯。 　　2 方法与结果 　　2.1 色谱条件 　　仪器：戴安四元 U3000。 　　色谱柱：Inertsi ODS-3 4.0mm×150mm，5μm。 　　流动相：流动相A∶pH 7.0磷酸盐缓冲液（0.1mol/L的十二水合磷酸氢二钠水溶液，0.1mol/L的磷酸二氢钾水溶液，混合调节 pH 7.0）∶流动相B（水）∶流动相C（每150mL乙腈含1.0g四丁基硫酸氢氨）=45∶45∶10。 　　流速：1.2mL/min。 　　检测波长：254nm。 　　柱温：40℃。 　　进样量：5μL。 　　2.2 试验 　　2.2.1 未破坏样品 空白：精密量取空白溶液5μL，照异构体检测方法，进样，记录色谱图；未破坏：取本品约5mg，置10mL量瓶中，加水溶解并稀?至刻度，摇匀，色谱图见图3。 　　2.2.2 酸破坏试验 酸破坏：取本品约5mg，置10mL量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液1mL，室温下放置1min，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至中性，加水稀释至刻度，摇匀；酸破坏空白：加0.1mol/L盐酸溶液1mL置10mL量瓶中，室温下放置1min，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至中性，加水稀释至刻度，摇匀，色谱图见图4。 　　2.2.3 碱破坏试验 碱