以HIV逆转录酶为靶抗艾滋病药物设计.pptVIP

以HIV逆转录酶为靶的抗艾滋病药物设计 一 艾滋病 获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS，音译为艾滋病)，是一种由人类免疫缺乏病毒(简称HIV)的反转录病毒感染后，因免疫系统受到破坏，逐渐成为许多伺机性疾病的攻击目标，促成多种临床症状，统称为综合症，而非单纯的一种疾病，是一种恶性传染病。 自从1981 年人类发现第一例HIV感染者以来，短短30 多年, 艾滋病已经在全球呈现出高流行态势。在2013年世界艾滋病日来临之际，世界卫生组织在其官网发布公报称，全球有200多万年龄在10岁和19岁之间的青少年携带艾滋病毒，另有数百万青少年面临着感染危 险。由于缺乏有效的、可接受的支持服务，使青少年群体报告发生的与艾滋病相关的死亡数上升了50%。与此形成对比的是，在2005年至2012年之间，普通人群与艾滋病相关的死亡数下降30%。且大部分人口位于中低收入国家，2012新感染者估计超过230万[1]。 另外，据国家卫生计生委公布的数字显示:截至2013年9月30日，全国共报告现存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人约43.4万例，其中广西约8万，仅次于云南位居全国第二，被列为了重点防治区域。 二、艾滋病毒 HIV-1直径约为110 nm，大体呈球形，病毒外层是由双层膜构成的质膜，来自宿主细胞的外膜。质膜表面有许多由糖蛋白gp120和跨膜蛋白gp41构成的突起，是由病毒的env基因编码的前体蛋白修饰后的产物。紧贴质膜的是一层不规则的内膜基质蛋白，中心是由一层衣壳蛋白包裹着的病毒RNA基因组。HIV-1病毒由两条单链RNA组成，以氢键相连接稳定存在于衣壳蛋白内。HIV-1的基因组很小，不到10 kb，在5’端有帽结构，3’端有poly(A)尾巴。 　HIV-1的生命周期很复杂。在 HIV感染的过程中，逆转录酶 (reversetranscriptase, RT)、整合酶(integrase, IN)、蛋白酶(protease, PR)三种关键酶在整个HIV生命周期中起到决定性作用[2-4]。首先病毒膜与细胞膜接触并使之形成小孔，数分钟内两膜即发生融合，并向细胞质中释放病毒细胞核。 Those host proteins that have a role in the replication cycle and are discussed in the text are indicated. The infection begins when the envelope (Env) glycoprotein spikes engage the receptor CD4 and the membrane-spanning co?receptor CC-chemokine receptor 5 (CCR5) (step 1), leading to fusion of the viral and cellular embranes and entry of the viral particle into the cell (step 2). Partial core shell uncoating(step 3) facilitates reverse transcription (step 4), which in turn yields the pre-integration complex (PIC). Following import into the cell nucleus (step 5), PIC-associated integrase orchestrates the formation of the integrated provirus, aided by the host chromatin-binding protein lens epithelium-derived growth factor (LEDGF) (step 6). Proviral transcription (step 7), mediated by host RNA polymerase II and positive transcription elongation factor b (P-TEFb), yields viral mRNAs of different sizes, the larger of which require energy-dependent export to leave the nucleus via host protein CRM1 (step 8). mRNAs serve as templates for protein p