肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题跟其应对策略.ppt

肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略 南方医科大学南方医院肿瘤中心 左强 罗荣城 luorc01@163.com/ 内容 肿瘤分子靶向治疗的定义与分类 肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题 肿瘤分子靶向治疗的展望 肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题 分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测 分子靶向药物的耐药性 分子靶向治疗与中医药的有机结合 南方医院肿瘤中心 分子靶向药物的耐药性 目前多药耐药基因（MDR1基因）扩增及其编码产物P-糖蛋白（P-gp）的过度表达是已发现的最重要的一种MDR机制，它是通过将药物排出细胞外，降低肿瘤细胞内的药物浓度，从而产生耐药。 分子靶向药物主要通过抑制肿瘤表面相关生长因子受体或信号传导，从而使肿瘤细胞生长受到抑制，其耐药机制与传统化疗药物完全不同。 信号传导是一个多因素、多环节、交叉对话的网络调控系统，分子靶向药物耐药因素是多方面的。 南方医院肿瘤中心 分子靶向药物的耐药性 吉非替尼的耐药 HER-2抑制剂赫赛汀的耐药 单抗类EGFR抑制剂的耐药 南方医院肿瘤中心 吉非替尼的耐药 EGFR突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20 T790M突变。 Tokumo报道了2例病例，均携带2种EGFR突变类型，分别为外显子20 T790M 合并外显子21 L858R 和外显子21 L858R合并外显子19 D761Y，2例患者均出现了对吉非替尼的耐药。 Susumu报道了1例对吉非替尼耐药的71岁老年男性患者，携带外显子20 T790M和外显子21 L858R突变。 南方医院肿瘤中心 Masaki Tokumo, et al. Lung Cancer, 2006,53: 117-21.Kobayashi S, et al. N Engl J Med, 2005, 352 (8):786-92. 吉非替尼的耐药 Jeffrey A 利用H3255 细胞（L858R突变）经过逐渐增加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株H3255GR，测序结果显示， H3255GR存在T790M突变而亲本细胞未发现，提示T790M突变可能更广泛的存在，是吉非替尼耐药的标志。 目前多认为外显子20 T790M突变合并其他突变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。 南方医院肿瘤中心 Jeffrey A Engelman, et al. J Clin Invest, 2006, 116: 2695-706. 舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响 舒尼替尼并不诱导T淋巴细胞的凋亡，它主要通过促进细胞周期阻滞在G0/G1期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断Zap-70蛋白信号肽，从而抑制T淋巴细胞的增殖。因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以恢复。 南方医院肿瘤中心 结语 以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗，如CIK/IL-2、DC/CTL等，将是值得研究的重要课题之一。 当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段；随着研究的深入，分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临床应用的指导作用将更为明确。 南方医院肿瘤中心 肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题 分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测 分子靶向药物的耐药性 分子靶向治疗与中医药的有机结合 南方医院肿瘤中心 分子靶向治疗的疗效预测 伊马替尼与c-kit突变 吉非替尼与EGFR突变 西妥昔单抗与K-ras突变 南方医院肿瘤中心 胃肠间质瘤（GIST） GIST是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体KIT （亦称CD117）的突变，85～95％GIST CD117阳性，5％ GIST CD117阴性。 GIST中c-kit基因的突变主要涉及11号、9号、13号和17号四个外显子，其中以11号外显子为最常见；除c-kit之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突变，突变的PDGFR具有不依赖配体的自磷酸化功能，从而导致肿瘤的发生。 南方医院肿瘤中心 GIST中KIT和PDGFR突变 外显子 9 (11%) 外显子 11 (67.5%) 外显子 13 (0.9%) 外显子 17 (0.5%) KIT PDGFR 总突变率: 87.4% 外显子 12 (0.9%) 外显子 14 (0.3%) 细胞膜 细胞质 外显子 18 (6.3%) 南方医院肿瘤中心 Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44