选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用跟机制.pdfVIP

·综述 · 选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制 的研究进展 蒋 莉 综述，张绍芬 审校 (上海市复旦大学附属妇产科医院，上海 200011 【摘要l选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)是一类结构多样的 化合物，能在不同组织发挥不同的雌激素激动或拮抗作用。其选择性作用机制与自身分子结构、雌激素 受体、共调节蛋白以及非基因效应等多方面因素有关，目前仍未完全明确。因雷洛昔芬在骨和心血管组 织中表现为雌激素激动作用，在子宫和乳腺组织表现为雌激素拮杭作用，受到了关注，而它在脑、前列腺 等组织中的作用尚待研究。现对SERMs的选择性作用机制，以及在骨、子宫、乳睐、心血管、脑、前列腺 组织的选择性作用做一综述，重点介绍雷洛昔芬。 【关键词】选择性雌激素受体调节剂;雷洛昔芬 中图分类号:Q579.1十3 文献标识码;A 文章编号:1004 -7379(2008)02 -0139 -04 选择性雌激素受体调节剂是指一类结构多样的化合物， 通路，配体与ER结合后，并不与ERE结合，而是与AP-1蛋 可与雌激素受体(estrogen receptor, ER)结合，在不同的靶组 白c-Jun和c-Fos结合从而启动不同的反应元件转录。引人 织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为雌激素激动 注意的是SERM，较雌激素能更有效地激活AP-1途径，雌激 剂或拮抗剂的作用。依SERM化合物的结构主要可分为以 素能更有效地激活ERE途径。二者通过不同的作用途径表 下几类:三苯乙烯类，以他莫昔芬(tamoxifene, TAM)为代表， 现出不同的临床特性[3]。 其他如托瑞米芬(toremifene, TOR )，屈洛昔芬;二氢奈类，代 1.2靶基因的启动子元件 SERM之间或SERM与雌激素 表为奈氧咙;苯并唾吩类，代表为雷洛昔芬(raloxifene, 之间调节的基因大多数不相同，例如雷洛昔芬调节的基因只 RAL);以及一些近年发展的新合成化合物1 o SERMs除了 有27%与他莫昔芬相同，雌激素和SERM作用于Mot或 与ER结合发挥作用外，其选择性作用机制还涉及多方面因 ER(3可以产生完全相反的作用。在某些基因调节方面表现 素，从而增加了研究的复杂性。此外，人体内大部分组织均 出完全不同的作用和功能与w体受体介导的复杂的转录有 为雌激素的靶组织，包括骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前列腺 关，要了解SERM如何调节不同的基因，需要进一步研究这 等组织，SERMs对各组织的选择性作用也成了研究热点。现 些靶基因的启动子元件。除了已知的ERE, AP-1元件外，还 将SERM。的作用机制以及在骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前 有Spl,NFKB，另外有些启动子元件并不含已知结构的经典 列腺组织的选择性作用进展综述如下，重点介绍雷洛昔芬。 元件如ERE 12,41。他莫昔芬较雷洛昔芬能更有效地激活 1SERM的作用机制 ERa调控基因的启动子元件，雷洛昔芬则更优先激活ERp 近年对SERM的组织选择性作用机制的研究取得了很 调控基因的启动子元件[’]。 大的进展，主要涉及SERM。的自身特性、细胞内ER两种亚 1.3共调节蛋白 共调节蛋白分为共激活子和共抑制子。 型的表达、共调节子、靶基因启动子结构、细胞内信号通路、 不同组织共调节蛋白表达种类和比例的不同及与不同结合 非基因效应以及雌激素受体相关受体等多方面因素。这些 态ER的相互作用可能是不同SERM表现出不同临床作用的 因素是SERMs在不同组织中发挥不同作用的分子基础。 重要因素。这些有着转录激活或抑制功能的共调节蛋白将 1.1SERM。与ER的相互作用 目前发现人类和啮齿类动 可能成为继ERa， ERp之后的治疗着眼目标fsl0 物的ER有两种亚型(ERa,ERp)。两种ER亚型功能及分 1.4细胞内信号通路 SERM生物活性的变化有可能取决 布的差异在某种程度上可以解释SERM的选择性作用。目 于细胞内信号通路的活性。例如，cAMP可阻碍他莫昔芬- 前ER作用模型有两种[2):经典的ERE途径及AP-1途径。 ERa复合体募集共抑制子SM-RT，也可增强他莫昔芬诱导 前者为雌激素或SERM。与ER结合，引起ER与伴随蛋白分 Mot的活性，从而增进其激动作用。载