促性腺激素释放激素激动剂对耐药卵巢癌细胞的作用研究-妇产科学专业论文.docxVIP

促性腺激素释放激素激动剂对耐药卵巢癌 细胞的作用研究 中文摘要 上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是严重威胁妇女健康 的疾病，发病率在妇科恶性肿瘤中已上升至第二位，死亡率居于第一。 大约70%的卵巢癌患者为Ⅲ期或Ⅳ期病变。肿瘤细胞减灭术+铂类为基础 的联合化疗是卵巢癌公认的最佳初治方案，但大约70%～80%达到完全缓 解的患者在首次治疗2年内出现肿瘤复发，并且治愈的可能性很小。尽管 应用了补救性化疗治疗复发，但是这并不能使总的无瘤生存期和总的生 存率延长。复发性卵巢癌患者的预后仍然很差，5年生存率仅为23%，而 Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者只有14%。主要是因为卵巢癌对化疗药物产生了耐 药性。因此对于卵巢癌，尤其是化疗耐药卵巢癌的治疗成为了改善肿瘤 预后、提高患者生存率的最关键性因素。 流行病学研究显示，甾体激素在卵巢癌的发生发展中起一定的作用， 促性腺激素、雌激素、雄激素可能是致病因子，而促性腺激素释放激素 和孕酮可能是保护因子。实验研究显示，有些激素的受体在卵巢癌细胞 中表达，并介导激素对细胞的生长刺激和生长抑制效应，包括促性腺激 素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）受体、黄体生成素 （1uteinizing hormone，LH)受体、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone， FSH)受体、雌激素受体、孕激素受体和雄激素受体等。这为开展卵巢癌 的内分泌治疗提供了可能。内分泌治疗激素依赖性肿瘤现已广泛用于临 床，具有给药方便，毒副作用小，不良反应少，疗效持久等优点，对于 乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等，内分泌治疗常作为首选的治疗手段。 在内分泌治疗的药物中，尤以GnRH类似物的应用备受关注，其在上述肿 瘤的治疗中均取得了良好的临床疗效。 GnRH为下丘脑分泌的十肽激素，是下丘脑-垂体-性腺轴的关键信号 分子，能与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体特异性结合，调节垂体LH、 FSH的合成和分泌。LH、FSH释放进入血循环，作用于性腺，调节生殖 细胞成熟及性激素合成分泌。“促性腺激素假说”是关于性激素在卵巢 癌发病机制中的作用的第一个假说。它推测卵巢癌的发生是LH、FSH对 卵巢组织过度刺激的结果。体外研究显示，促性腺激素可能通过FSH受体 和/或LH受体的介导，诱导上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）表达刺激卵巢表面上皮细胞（ovarian surface epithelium，OSE） 的增殖，而这些因子对卵巢癌的发生发展起作用。丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）的激活也参与FSH在肿瘤发生 前和肿瘤性的OSE细胞的生长刺激效应。 目前已发现两种形式的GnRH。GnRH-Ⅰ又称促黄体生成激素释放激 素，它不仅在哺乳动物的生殖调节中起关键作用，也是卵巢增殖活性的 调节子。通过置换或去除GnRH-Ⅰ第6位和第10位氨基酸，可得到GnRH 类似物，其生物学效应较天然GnRH提高50-100倍。在卵巢癌中，GnRH 类似物抗肿瘤的可能机制被认为是通过脱敏（ GnRH 激动剂， GnRH agonist，GnRHa)或下调（GnRH拮抗剂，GnRH antagonist，GnRH-ant)垂 体GnRH-Ⅰ受体，导致促性腺激素（FSH，LH）分泌下降和性腺甾体激 素减少，而性腺甾体激素是肿瘤生长因子。除了调节促性腺激素及其受 体，在体内和体外实验中，GnRH-Ⅰ及其类似物可通过捕获细胞周期和 诱导细胞凋亡而减少细胞增殖。GnRH-Ⅰ的抗增殖效应也被认为是由细 胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal regulated kinase，ERK1/2）途 径介导的。另一种形式的GnRH，GnRH-Ⅱ，在鸡的下丘脑中发现，并在 脊椎动物中具有结构保守性。约80%的卵巢上皮性肿瘤中表达GnRH-Ⅰ 受体，但至今未发现一种功能性的人GnRH-Ⅱ受体转录因子的表达。 GnRH类似物的抗增殖作用是通过GnRH-Ⅰ受体介导的。 多数有关GnRH激动剂的临床试验[ 曲普瑞林（Triptorelin）、亮丙瑞 林（Leuprolide）、戈舍瑞林（Goserelin）]是在至少对一种化疗方案无效 的难治性或复发性卵巢癌患者中进行的。目前的结论是GnRH激动剂可能 对复发性卵巢癌患者提供了一种中等有效的补救治疗，甚至在一些病例 中可能实现长期持续的疾病稳定。由于应用GnRH激动剂治疗没有明显的