先天性马蹄内翻足病因学研究进展..docVIP

先天性马蹄内翻足病因学研究进展 关键词】先天性马蹄内翻足病因学研究进展 先天性马蹄内翻足(congen italclubfoot，CCF)是较常 见的一种先天畸形，发病率％。本病既可双侧发病，也可单 侧发病。双侧发病占50%略多，单侧发病时右侧多于左侧。 男女均可发病，男多于女，男女比例约为2:1。畸形包括前 足内收、跟骨内翻和踝关节马蹄三部分，同时都合并胫骨内 旋。自Scape于1803年首次研究CCF的病因以来，病因目前 还不清楚，因研究的角度、对象、取材以及采用的技术、方 法的不同，得出的病因也不同，出现了多种学说观点。 1遗传因素 流行病学的调查研究提示我们，遗传因素在CCF的发病 中起重要作用。目前已公认，CCF的发生是遗传因素与环境 因素共同作用的结果［1］。先天性马蹄内翻足的遗传模式被 称作复合性遗传，其特点包括：a)多基因遗传；b)非遗传因 子如环境毒物、病毒等作用；c)有一个因素性的基因，但受 到其他因素如基因、环境的调控；d)虽然引起畸形的原因不 同，但表型相似［2］。Dobbs等［3］指出家族性马蹄足患儿 中，屈肌异常在一级亲属中的出现概率增大，提示了遗传因 素在CCF的发病中起重要作用。 近几年有关胚胎发育的基因调控研究已经取得了初步 进展，现发现转录因子Hox (homeobo x, Hox)基因可能为C CF 的相关基因。Hox基因家族是成簇存在的同源异型盒基因， 具有一段长约1 80bp的同源序列。Hox基因是高表达的DNA 序列，在肢体发生中发挥着控制性的影响作用［4］。Hox基 因在肢体发生中的基本作用是：a）调节软骨细胞增殖分化的 速率和时机；b）调节未分化间充质的增殖；c）参与间充质凝 集成原生质的原基；d）参与软骨细胞的组建。每一簇Hox基 因在调控前后轴方向上的表达，Hox主要是分布于远近轴方 向上［5］。王大佳等［6］对32个单纯性马蹄内翻足核心家 系进行连锁不平衡分析，发现HoxD基因簇内的Hox4Ep多态 位点存在传递不平衡，提示HoxD基因簇内可能存在单纯性 马蹄内翻足的易感基因。王莉莉等［7］研究证明了 HoxD12、 HoxD 13可能是单纯性马蹄内翻足重要的易感基因，提示 HoxD 12,Ho xD13基因在胚胎肢体发育中起作用。HoxD基因表 达于整个胚胎期和新生儿期，并且实验证明，Hox D9不仅调 节正常关节的早期形成，而且参与出生后关节疾病的病理过 程。所以 推测，Hox基因不仅在胚胎形成过程中调节后 肢发育，导致CCF畸形，而且在出生以后将继续表达，使CCF 的病理改变陆续出现并逐渐加重。 TBX基因是一个进化上高度保守的基因家族，编码含有 特征性DNA结合域的转录因子。目前发现TBX基因与胚胎发 育的时空表迗模式有关［8］。大量研究表明TBX2 5是脊 椎动物肢体发育的重要调控基因，其功能的改变将导致肢体 发育畸形［9］。Dave叩ort等［10］曾建立纯合性TBX3基 因突变鼠模型，结果导致鼠肢体发育畸形。而且，近年来越 来越多的研究资料表明人TBX3基因突变导致的尺骨乳腺综 合征均伴有肢体发育畸形，这些实例提示TBX3基因与人类 肢体畸形的发生有关。因此推测，CCF的发生也可能是肢体 发育过程中TBX3基因调控异常所致。任舒月等［11］收集 CCF家系进行CCF与PAX5、PA X6和TBX3基因的相关性研究， 结果提示：CCF与PAX5和PAX6基因共同所在的染色体区域 9p 13无关联，PAX5和P AX6基因可能不是CCF的易感基因； CCF与TB X3基因所在的染色体区域12q24有关联，TBX 3基 因可能是CCF的易感基因。最近，Heck等［12］发现，CASP10 基因与CCF在一定程度上存在联系。 2组织异常 一部分学者认为CCF原发病理改变在跗骨。Frit sch等 ［13］通过对CCF距骨骨化的不同发育阶段进行比较，发现 本病的骨改变主要发生在距骨，随后跟骨、舟骨等亦发生变 化。Roye等［14］学者通过对胚胎期足的动态变化研究指出， 胚胎期胫腓骨远端及其同侧足骨的发育紊乱可能是致畸因 素。杜世新等［15］提出CCF在胚胎发育期即有足的马蹄内 翻且畸形程度随生长发育而逐步加重，距、跟、跗骨在胚胎 阶段即出现发育不良。Gilbert等［16］指出患足跟骨软骨 细胞稀少，软骨导管减少，生长盘没有分化的软骨细胞区; 其软骨细胞小而平，细胞外蛋白聚糖含量下降，类似关节软 骨，趋向永久软骨，骨化中心缺少骨针，软骨内骨化停滞。 Guo等［17］研究发现I GF U和IGFBP 6是骨骼发育和 成骨细胞增殖的重要调控因素。有学者认为软组织挛缩可能 是CCF的病因。Ippolito ［18］最近通过对4例流产胎儿进 行解剖学和组织学研究证实，小腿腓肠