常见的肝源性糖尿病.ppt

糖尿病与慢性肝病 1906年已发现肝硬化患者可伴糖尿病，随后发现多种慢性肝病常伴糖尿病或糖耐量异常，20世纪初将此种合并情况称为肝源性糖尿病，但是迄今对肝脏病伴糖尿病是否视为一种临床类型尚未取得一致看法 尽管现有的糖尿病4大类型和12亚类中没有包括肝源性糖尿病，但慢性肝病时肝脏糖代谢和胰岛素敏感性的改变会导致胰岛素抵抗和高血糖症；另一方面，糖尿病及其基础疾病除可导致非酒精性脂肪肝病外，还可促进其他肝病肝纤维化的进程，增加肝硬化和肝癌的发生，提示糖尿病与肝病之间可能存在互为因果的循环关系 肝脏与糖代谢 肝脏是参与个体正常糖代谢的重要器官，是胰岛素作用及摄取和降解的主要器官，也是维系血糖水平稳定的关键器官之一 肝脏对于机体内糖的贮存、分解、血糖调节等方面均至关重要，肝脏功能正常与个体的糖代谢与血糖的正常和稳定息息相关 人类为维持餐间空腹（指一日内血糖值在空腹水平的时间段）血糖稳定而向循环输出葡萄糖的器官主要是肝脏 肝脏与糖代谢 人类有些组织细胞如肾髓质、视网膜、骨髓细胞、周围血细胞、周围神经及脑组织只能利用或主要利用葡萄糖分解供能以维持其功能。空腹情况下，上述组织约需消耗葡萄糖8～10g/h，其中约半数被脑组织所利用。但是血液循环内总葡萄糖含量仅4～5g，因此空腹时内脏（主要是肝脏）必须不断生产葡萄糖并输送到血液循环内 肝脏与糖代谢 消化吸收的单糖（主要是葡萄糖）经门静脉入肝，一部分转变为肝糖原贮存，另一部分经肝静脉进入血循环，在肌肉合成肌糖原或为全身组织氧化利用供能，少数转变为其他糖类，如核糖、脱氧核糖、半乳糖等 糖原是糖的贮存形式，肝脏是人体贮存糖原的主要器官，进食后肝脏贮存糖原量可达肝重的5%，即75～100g，饱餐后可增加到6～8%或更高 肝脏与糖代谢 肝脏通过糖原分解和糖异生来完成葡萄糖产出任务 在过夜空腹时，肝糖原分解占肝糖产生的50%。随着空腹（禁食）时间延长，肝糖原逐渐消耗，空腹超过10h足以耗尽贮存的糖原，空腹40h肝糖原分解对肝糖产出已几无参与 在此过程中，肝脏以脂肪酸分解和成糖氨基酸转化形成的三碳中间代谢物如乳酸、丙酮酸、甘油为原料生成葡萄糖，即糖异生作用逐渐增强。正常人空腹12～16h，内脏糖异生量约占葡萄糖产出量47～53%，空腹42h则达93% 肝脏与糖代谢 肝脏不但维持空腹血糖稳定，也是进餐后（吸收后）血葡萄糖处置的重要器官，对口服葡萄糖吸收后的处置中肝脏约占1/3。在糖负荷后5h内，约23～26%糖负荷量被肝脏用以合成糖原 肝脏与胰岛素 胰腺分泌的内源性胰岛素首先通过肝脏才能进入体循环，门静脉中胰岛素浓度为外周血液2倍，葡萄糖负荷后可高达3倍 胰岛素是肝细胞再生的生长和调节因子之一，它促进肝结构蛋白和许多血浆蛋白在肝内合成 肝脏对糖代谢的调节必须有胰岛素及一些升糖激素参与 肝脏与胰岛素 胰岛素对肝葡萄糖代谢有直接和间接作用： 直接作用源自胰岛素与肝细胞的胰岛素受体结合，结合后受体自身酪氨酸磷酸化，使肝糖异生及肝糖输出减少 间接作用包括其抑制脂肪细胞内甘油三酯分解成游离脂肪酸和甘油，并抑制肌肉蛋白质分解成氨基酸，由此减少了糖异生的原料供应 胰岛素对肝脏糖代谢的关键后果是抑制肝脏葡萄糖产出 肝脏与胰岛素 肝脏也是胰岛素降解清除的重要器官 生理状态下，胰腺分泌的胰岛素首次通过肝脏约半数被肝脏摄取并在其中分解。血中胰岛素半衰期仅5～15min，平均7～8min，正常人肝脏每分钟约可分解胰岛素1000u 肝细胞、Kupffer细胞及星状细胞均含胰岛素受体。胰岛β细胞分泌的胰岛素首次经门静脉进入肝脏时即有50% 被肝脏清除。被清除的主要方式是胰岛素与胰岛素受体结合后形成的复合物被内吞，少量可由肝细胞直接胞饮。在细胞内，胰岛素先在胞体内初步降解，生成B链碎片和完整的A链，进一步在溶酶体内由酸性蛋白酶分解系统降解 肝脏与胰高血糖素 胰高血糖素由胰腺分泌后，通过门静脉先进入肝脏再进入体循环 外周血中胰高血糖素半衰期为10min 胰高血糖素主要分解部位在肾脏，但门静脉血中胰高血糖素浓度为外周血中的2倍，说明其通过肝脏时也有相当多的被清除 胰高血糖素主要影响肝脏的代谢功能和调节肝细胞再生 肝病时糖代谢异常的机制 肝源性糖尿病以空腹和葡萄糖负荷后血中胰岛素值明显升高，胰岛素敏感性低下（胰岛素抵抗）为特征 发病机制可能为肝病时肝糖原合成能力降低，糖供给不足；同时垂体生长激素对脂肪分解加强，游离脂肪酸（FFA）升高，两者同时促进胰岛素抵抗 肝病时糖代谢异常的机制 胰岛素抵抗可能既有敏感性的降低（受体缺乏），又有对胰岛素反应的减少（受体后缺陷） 肝病患者胰岛素抵抗是以骨骼肌葡萄糖摄入和葡萄糖无氧代谢减少为特征的，这被认为是肌肉内糖原合成减少的原因 肝病患者胰岛素抵抗更多地取决于周围葡萄糖利用受抑制而不是内源性葡萄糖