药动学和毒理学研究中质量保证的几个关键环节.docVIP

药动学和毒理学研究中质量保证的几个关键环节 刘 悦，宫爱申*，邓炳初 (上海恒瑞医药有限公司 上海 200245) 作者简介：刘悦，女，上海恒瑞医药有限公司药代毒理组，liuy@ 通讯作者*：宫爱申，女，上海恒瑞医药有限公司药代毒理组，gongas@ 摘要：对药动学和毒理学研究中质量保证工作需要注意的几个关键环节进行讨论，并指出检查的重点；同时对多地点试验中质量保证工作的注意事项加以讨论。 关键词：质量保证；GLP；多地点试验 Key Aspects of Quality Assurance on Pharmacokinetics and Toxicology LIU Yue，GONG Ai-shen，TANG Peng-cho (Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co, LTD Shanghai 200245,China;) ABSTRACTS: Key aspects of quality assurance on pharmacokinetics and toxicology were discussed for both one-site and multi-site studies and the emphasis to inspections for facility and study audits were pointed too. KEY WORDS: quality assurance, GLP, multi-site studies. 当今世界，与药品注册有关、用于评价目的物安全性的有关试验都要求执行良好实验室规范(good laboratory practice, GLP)，它是一种法规性文件，是阐述保证所做的总结报告全部资料质量及完整性的最低要求的方法和步骤，使不同实验室及国家实验室结果具可比性，并能互相承认和接受。 安全性研究主要包括毒理学、安全性药理、免疫原性、依赖性和毒代研究等部分，但新药临床前的药代动力学研究并未包含在内。尽管现在药代和毒代学研究仍为指导原则所区分，但是他们的检查、监督方法都是一样的，国际上关于是否将GLP应用于药代动力学试验的辩论持续至今。管理者和外部的批评家认为，在药代研究中，数据完整性是首要的[1,2]。 本实验室(药代毒理)主要承担化合物的药代动力学研究和毒理学研究，基本上是药物早期发现阶段的探索研究，虽然这部分研究国家并未要求执行GLP，但它却是整个研究开发过程至关重要的一环，决定化合物是否具有进一步开发的价值，因此本实验室被要求按照GLP原则来管理。作为质量保证人员(quality assurance, QA)，主要工作是确保非临床研究机构的设施、设备及实验的进行管理符合GLP要求，而在本公司，首要任务就是确保这些研究中各项数据的质量和完整性，并具有可追溯性。要达到上述目标，首先需要根据本试验室的特点制订相应的标准操作规程(SOP)，通过各方面的检查与监督，如仪器设备、试验过程、试验资料等，促进实验室各项工作符合GLP的要求[3]。 在本实验室，由于各种原因，很多安全性研究是无法单独完成的，这时就需要在其他地点或使用外部地点来进行研究，其中的质量保证工作就显得更为复杂和关键了。本文主要介绍了本实验室自建设GLP以来，质量保证工作的几个关键环节，以及多地点研究中开展质量保证工作的注意事项。 药代试验： 分析仪器设备：对于产生结果的各种仪器应根据SOP定期进行检查、校正或维护，QA应定期检查这些记录，确保仪器的正常状态。重点检查最后一次校正、维护记录是否在校正周期内，使用记录是否随时登记等。同时贮存样品所用的冰箱、冷柜每日监测并记录温度，确保运行正常。 试验对象：在本试验室主要指动物，即动物的健康状况、来源、使用及处置情况等。妥善保存动物合格证号和发票、收据等凭证，指定动物饲养及试验负责人员，做好动物饲养及试验情况的记录。 样品贮存及使用：对试验用样品进行详细、正确的标记，并根据试验方案及稳定性正确贮存样品，对样品数量、项目名称(编号)、贮存日期、位置及相关责任人进行登记，并定期检查样品取用记录是否完整，超出保存期限的样品及时清理并记录。 化合物配制与给药：首先要保证化合物分散均匀，如果化合物不能很好溶解或分散，将直接影响给药剂量，每只动物的给药剂量就会产生偏差，从而对结果的评价产生影响。同时给药过程也是检查的重点，需要仔细观察给药体积是否与试验方案一致，给药是否成功。也可以从剩余量来检查给药体积是否足够。 生物样品的处置：首先要确保生物样品的完整性，这也是所有药动学试验中最为关键的；其次为动物编号与样品编号的正确性，如果发生偏离试验方案的事件，需要及时采取措施并记录；同时需要确保生物样品的保存符合试验方案的要求，标签信息、保存和