四环素类药物与骨关节炎的治疗..doc

四环素类药物与骨关节炎的治疗 关键词】四环素类；骨关节炎；治疗 骨关节炎(0A)在关节病中最为常见，因关节结构的进行 性退变导致关节功能的丧失。用于治疗0A的非甾体类药物 及其他止痛药物、关节内类固醇药物注射等均不能改变0A 退变的进程，且胃肠道等不良反应的发生率也较高。干扰0A 关节结构退变进程和保持正常关节功能成为一种新的治疗 理念。四环素类药物(tetracyclines，TC s)抗胶原酶活性等 非抗生素作用的发现，为0A的治疗开辟了广阔的应用前景。 1 0A药物治疗现状 0A为常见的关节疾患之一，与外伤、炎症、衰老、代谢 和免疫等因素有关，但确切发病机制至今未明。近年发现， 0A关节软骨细胞外基质合成与降解失衡是造成软骨变性的 重要原因之一。关节软骨损害是0A的基本病理变化、首要 表现和病理基础〔1〕。伴随0A病程的进展，关节组织发生 的改变包括关节软骨的原纤维化和溃疡、关节嚢和滑膜增厚、 骨重塑和硬化、骨赘和骨囊肿形成等。在0A退变的过程中， 基质金属蛋白酶(MMPs)、一氧化氣(NO)、细胞因子、免疫因 素和软骨下骨的改变等均起着重要的作用。 目前国内外均将治疗0A的药物分为改善症状和改善病 情两类。改善症状药物，如非甾体类抗炎药(NSAI)药物，可 有效缓解疼痛等症状，暂时改善关节功能，但不能阻断0 A 的进展，也不能改善关节软骨等组织的病理状态，且胃肠道 等不良反应较大，因此一般不建议长期应用。在0A的动物 模型的实验中已发现的一些能减少关节软骨蛋白水解破坏， 促进基质修复的药物称之为“软骨保护性药物”。由于0A病 变不仅累及关节软骨，而且侵犯关节周围组织，故更倾向于 将这类药物称为0A病情改善药物。改善病情药物，如TCs 类药物、氨基葡聚糖、生长因子等，能从某些方面防止0A 的软骨损害、延缓或阻断软骨损害的过程。目前一些具有胶 原酶抑制特性的化合物作为结构改善药物或病情改善药物， 不仅用于治疗0A,还用于类风湿关节炎的治疗〔2〕。 TCs是一类临床应用范围广泛的广谱抗生素，通过其螯 合金属离子的特性抑制微生物蛋白质的合成而起到抗生素 作用。临床常用的TCs有四环素、土霉素、强力霉素、米诺 环素等。除抗生素作用外，TCs还具有抑制丽Ps、抑制细胞 因子、对抗炎症反应和免疫调节等非抗生素作用〔3〕。TC s 可以通过上述多种途径对0A起保护作用，但尚未应用于临 床0A的治疗。 2 TCs治疗0A的作用机制 TCs的醒Ps抑制作用丽Ps是一族结构相似的蛋白水解 酶类的总称，几乎可以降解全身各组织的细胞外基质。根据 底物特性，主要分为胶原酶、明胶酶及基质溶解素等。其催 化中心均有Zn2+，并需Ca2+稳定其构象。TCs对MMPs的抑 制作用可能与其螯合二价金属离子(Z n2+，Ca2+)有关〔4)， 四环素C11位羰基和C12位羟基可能一同形成一个金属离子 结合位点，与Ca2+，Zn2+螯合成酶抑制性复合物，从而降低 该酶活性。正常情况下，MMPs可由滑膜细胞、软骨细胞产生， 与MMPs抑制剂(TIMP)间维持相对平衡，对关节软骨的代谢 起重要作用。在0A时，MMPs与TIMP间平衡被打破，滑液 中画Ps及其他酶类活性显著增加，从而引起软骨基质蛋白多 糖和胶原的过度降解，导致软骨破坏。研究表明，0A时II型 胶原由于胶原酶的作用，裂解明显增加，而II型胶原裂解酶 主要认为是胶原酶3(丽P 13)〔5)。胶原酶与可聚蛋白多 糖降解并无直接联系，但由于蛋白多糖主要以聚合体的形式 通过透明质酸与II型胶原相互作用，故推测胶原酶降解II型 胶原后间接影响蛋白多糖的浓度。 动物和人体实验均证实，TCs能抑制丽Ps的活性〔6)。 TCs可直接抑制蛋白酶和胶原酶的活性，还可以通过减少0A 软骨中胶原酶mRNA的水平间接抑制这种分解代谢活动。另 外，TCs还可以抑制肿瘤坏死因子 a诱导的这些酶类mRNA 的高表达，同样人0A软骨中的软骨细胞经过四环素处理后， 丽Ps和相关的mRNA水平也明显受到抑制〔7)。TCs软骨保 护作用的机制与TCs抑制了胶原酶、明胶酶、溶基质素等 丽Ps的活性，从而阻止了病理性的结缔组织损伤有关。 TCs与NO NO是在一氧化氮合酶(NOS)作用下，催化L 精氨酸产生的一种重要的信号分子，参与炎症反应过程和 关节损伤。NO是许多软骨细胞功能的重要调节因子，它在 0A的软骨组织中自发地产生。在一些细胞类型中，NO能通 过对处于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶促中心环节的丝氨酸残 基进行S 硝基化以及其他作用方式从而抑制凋亡，而在另 外的细胞类型中，外源性或内源性的NO又起着促凋亡的作用 在凋亡调节过程中NO的双重机制依然不明。动物实验表明， TCs可以明显抑制NO生成〔8 ）。可能归因于阻止了自发的 或继发的分解