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瑞格列奈及其中间体合成的研究 　　摘 要：随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，我国糖尿病患者的数量也在日趋增加，给人们的身体健康造成巨大影响。由于瑞格列奈具有服药方式灵活、不良反应少以及耐受性非常好的特点，成为治疗Ⅱ型糖尿病的重要药物，文章主要阐述了瑞格列奈及其中间体的合成方法，并对各种合成方法进行分析比较，探讨适合瑞格奈特及其重要中间体合成的工艺。 　　关键词：瑞格列奈；合成；中间体；糖尿病 　　随着糖尿病患者数量的增加，对治疗糖尿病药物的需求量也在迅速增加。瑞格列奈，又名诺和龙，它是一种新型降糖药，对Ⅱ型糖尿病有很好的治疗效果。瑞格列奈被人们称为“膳食葡萄糖调节剂”，它主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥调节作用，并且具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，能够适应于不同生活方式的糖尿病患者，促进患者糖代谢规律的恢复，从而提高患者生活的质量。瑞格列奈，能够安全迅速地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，而且对胰岛β细胞有良好的保护作用，能有效延缓糖尿病的发展，减少糖尿病的并发症发生的几率。瑞格列奈治疗效果良好，市场前景广阔。 　　1 瑞格列奈的合成 　　瑞格列奈1998在美国首次上市后，于2000年在中国上市，是由BoehringerIngelheim公司和NovoNordisk公司联合开发出来的。瑞格列奈的合成方法最先由BoehringerIngelheim 提出，合成的主要过程为：2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯和（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁胺，在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳作用下缩合成瑞格列奈乙脂，再经过水解得到瑞格列奈。这种合成方法由于处理过程繁琐，生产率低，而且需要多次纯化才能达到较高的纯度，不适合于工业化生产。 　　采用瑞格铵盐和2-[4-（乙氧羰基）-3-乙氧苯基]乙酸（化合物3）作为合成的起始原料，然后使用“一锅法”进行瑞格列奈的合成，能够有效减少合成过程中物料的损失。具体合成过程如下：（1）盐解；在反应瓶中加入160g的瑞格铵盐、750ml乙酸乙酯和250ml的水，并将其搅拌均匀，然后滴加10%氢氧化钠水溶液，将pH值调到9-10，同时将温度控制在10℃以下。然后收集并合并有机相，将有机相进行减压蒸出乙酸乙酯，并得到化合物4（S）-3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）-苯基]丁胺。（2）缩合反应；在化合物4中加入瑞格酸和乙酸乙酯，溶解完全后加入特戊酰氯，在温度低于0℃时滴加瑞格胺，并用乙酸乙酯进行稀释，滴加完成后滴加三乙胺，并继续进行保温搅拌。当瑞格酸的残留小于0.5%时加入纯化水开始分液，收集有机相和乙酸乙酯，如果浓缩瓶内开始有固体析出，结束蒸馏，经过减压干燥后得到化合物2。（3）水解反应；在反应瓶中加入化合物2和无水乙醇，通过加热使中间体溶解，当温度达到50℃时滴加氢氧化钠，滴加结束后继续加热，在60-65℃之间进行2小时的保温搅拌，并进行TLC检测。然后降温滴加盐酸溶液并抽滤，使用冷纯化水洗涤滤饼，记录和称量湿品的重量。将湿品碾碎并减压干燥，得到瑞格列奈粗品。（4）重结晶；在反应瓶中加入瑞格列奈粗品105g、纯化水1600ml和无水乙醇1850ml，然后将其加热，瑞格列奈粗品全部溶解后加入活性炭10g，带回流反应结束后进行过滤，以室温进行慢搅析晶。用纯化水洗涤滤饼后减压干燥湿品，就可以得到纯度为99.8%的瑞格列奈了。 　　2 中间体S-3-甲基-1-（2-（1-哌啶基）苯基）丁胺（2）的合成这种中间体的合成主要有三种合成方法，具体如下： 　　2.1 动力学拆分 　　把N-乙酰基-L-谷氨酸与外消旋体（2）加入到甲醇和丙酮的混合液中，然后在室温下对其进行搅拌，对反应液进行过滤得到固体产物氨水碱化，然后用乙醚萃取得到目标产物。这种合成方法虽然收率不是很高，但是纯度很高。 　　2.2 手性辅基控制手性合成 　　将Raney-Ni/HCOOH 的条件下反应的产物在与R-1-苯基乙胺进行反应，并在室温下搅拌，然后与三叔丁基镁铝，在四氢呋喃的环境下发生化学反应，结束反应后冷却至室温，然后还原就可得到具有手性的化合物。 　　2.3 催化不对称合成 　　这种合成方法首先是在乙酸酐存在的条件下，在0℃时进行反应，然后在手性催化剂Ru（OAc）2[（S）-BINAP]的作用下还原，最后在浓盐酸的作用下，经过水解反应便可得到产物。但是这种合成方法所需原料来源不方便，对称合成中催化还原的条件比较苛刻，而且必须由其他化合物合成。 　　3 中间体3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸（3）的合成 　　根据Salman等提出的合成方法，即以4-甲基水杨酸作为合成的主要原料，在35～40℃和碱性条件下，分批加入溴乙烷，通过酯化反应的