糖尿病视网膜病变抑制新生血管药物的研究进展及其的作用机制.docVIP

糖尿病视网膜病变抑制新生血管药物的研究进展及其的作用机制 　　摘要：随着老龄化人口的增加，糖尿病视网膜病变等眼部血管性疾病逐年增加，越来越多的研究证明血管刺激因子和血管抑制因子的不平衡是新生血管发生的主要原因。单独或联合使用血管形成抑制剂有望成为眼部新生血管的治疗方法。本文就近5年血管形成抑制方面的研究进展综述。内容主要涉及Bevacizumab、色素色素上皮衍生因子（PEDF）、葡萄种原菌幕浸膏（GSPE）、苯磺酸高级聚糖化终产物、生育三烯酸（T3）、蛋白激酶（CK2）、磷脂酶Cγ1（PLCγ）、辛伐他汀、噻唑啉二酮类（TZDs）、迁移抑制剂、Müller胶质细胞、表儿茶素或N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAC）、伊曲康唑。 　　关键词：糖尿病视网膜病变；新生血管形成；发病机制 　　在过去的10年中，越来越多的研究证明血管刺激因子和血管抑制因子的不平衡是新生血管发生的主要原因。新生血管抑制是治疗PDR和其他新生血管性疾病有希望的策略。单独或联合使用血管形成抑制剂有望成为眼部新生血管的治疗方法[1]。现将近5年新生血管抑制剂的研究进展及其作用机制综述如下： 　　1 Bevacizumab 　　Bevacizumab是一种抗VEGF的单抗体，普遍认为它可以使PDR膜发生血管回退现象。Pattwell DM等[2]等回顾性性研究经bevacizumab治疗后剥除的视网膜前膜，经由CD31 和 CD34来标记的免疫组化测定，发现部分视网膜前膜仍有临床上和组织学上的血管化。所有标本在胶原基质中均发现光滑肌纤维和成纤维细胞，表明膜中的血管成分并没有完全消退，由此作者推断玻璃体腔注射bevacizumab的作用在部分患者中是造成血管的收缩反应。该机制可以解释bevacizumab治疗后好转患者随后又出现的逆转效果。 　　2色素上皮衍生因子（PEDF） 　　PEDF是一种由视网膜色素上皮分泌的50-kDa的蛋白，在RECs 中PEDF治疗通过激动caspase-3和DNA碎片导致细胞凋亡，在VEGF存在时抑制迁移和体外血管发生。与PI3K/Akt抑制剂相似，当PEDF存在时细胞中VEGF或EPO存在剂量将会衰减。同时PEGF可有效废除VEGF介导的PI3K/Akt磷酸化，通过PI3K/Akt信号的破坏抑制VEGF和/或EPO诱导的新生血管[3]。 　　3葡萄种原菌幕浸膏（GSPE） 　　Li Ma[4]等使用链脲霉素（STZ）诱导大鼠糖尿病，给予糖尿病大鼠GSPE （250 mg/kg /d）24w。采用二维差异凝胶电泳和质量光谱法，以血清葡萄糖、糖化血红素和 （AGEs）为指标来研究视网膜蛋白资料。证明GSPE减少了糖尿病大鼠的高级聚糖化终产物AGEs，并可抑制血管性损害的中央区，降低毛细血管的扩大和新生血管的形成。在STZ诱导的糖尿病大鼠中18种蛋白上调或下调。经过GSPE治疗后7种蛋白回调至正常水平。这些回调的蛋白涉及热休克、泛素-蛋白酶系统，细胞增殖、细胞生长和糖代谢等许多重要的生物学过程。 　　4苯磺酸高级聚糖化终产物（AGE-BSA） 　　AGE-BSA可以诱导培养的人和猴内皮细胞的内皮到间质的转化过程（EnMT），通过AKT2等信号通路发挥重要作用。Jianli Ma[5]等使用达尔伯克改良伊格尔培养基（DMEM）中培养猴脉络膜-视网膜内皮细胞（RF/6A）和人脐静脉内皮细胞（，HUVEC），在Ham F12 培养基中包含200 mg/l 的AGE-BSA。通过免疫细胞化学和流式细胞荧光测定VE-钙粘蛋白、β-连环蛋白、波形蛋白、N-钙粘蛋白和蛋白激酶B （AKT2） 的表达。发现EnMT可以使VE-钙粘蛋白和β-连环蛋白内皮细胞标记的丧失，代之以波形蛋白和N-钙粘蛋白间质标记，细胞的运动性增强、内皮细胞血管发生、内皮细胞极性降低。表明AGE-BSA有助于上调VE-钙粘蛋白和β-连环蛋白的表达和下调波形蛋白和N-钙粘蛋白的表达，导致细胞的运动性增强、内皮细胞血管发生、内皮细胞极性降低。同时发现在整个过程中AKT2的表达上调。 　　5生育三烯酸（T3） 　　T3是一种维生素E的不饱和版本，特别是δ-， β-，和γ-T3在体内和体外实验中具有潜在的抗血管形成活性，通过剂量依赖性方式抑制VEGF受体2磷酸化，调整抑制生长因子诱导的存活、迁移和血管发生信号，δ-T3具有最高的活性。蛋白印迹分析显示δ-T3抑制依赖于蛋白激酶（PDK）和Akt的磷酸肌醇的磷酸化，在成纤维细胞生长因子治疗HUVEC时可增加细胞凋亡信号调节激酶活性、促进p38的磷酸化。同时，T3还可通过位于各种下游的各种生长因子受体-内皮一氧化氮合酶（eNOS）发挥作用，在内皮细胞中诱导细胞凋亡。 　　6蛋白激酶（CK2） 　　CK2[6]