聚乙二醇干扰素治疗核苷类似物经治慢乙肝患者的研究进展.docVIP

聚乙二醇干扰素治疗核苷类似物经治慢乙肝患者的研究进展 　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。我们国家目前慢性乙肝抗病毒主要有两类药物，即核苷（酸）类似物和干扰素。核苷(酸)类似物是重要的抗病毒药物。如何避免患者长期服药及其相关的风险已成为慢性乙肝治疗领域的一个热点话题。聚乙二醇干扰素（又称为PEG干扰素），是通过最新科技在干扰素分子上安装了一个无活性的PEG分子，这样不仅使干扰素的分子量得到了增加，延缓了干扰素的吸收，而且PEG分子还可以保护干扰素与分解酶的直接接触，降低其清除速度，不仅药物浓度得以维持在一个平稳水平，而且由于清除减慢，用药的周期也得以大幅延长，血药浓度维持在一个比较理想的水平，避免了普通干扰素用药后的答复浓度波动，从而使治疗的疗效也得到大幅提高，主要表现在HBV-DNA阴转率及HBeAg的阴转率增加[1]。而且由于用药间期可以从每周三次延长到1次/w，患者的用药依从性也可以得到明显改善。现就聚乙二醇干扰素治疗核苷（酸）类似物经治乙肝患者的最新研究进展作一综述。 　　1 病毒学应答者的治疗 　　 病毒学应答是目前临床上最常见的核苷(酸)类似物的治疗结果。这类患者如果继续用核苷(酸)类似物治疗，大多需要长期甚至终身治疗，以维持HBV DNA抑制，并且面临耐药风险持续增加的风险。同时，交叉耐药多药耐药等使后续治疗方案变得更为复杂和困难，并可能增加发生终末期肝病的风险[2]。 　　聚乙二醇干扰素α-2a停药后随访1年的结果显示：46％的HBeAg阳性患者获得HBeAg清除或血清学转换，23％获得HBsAg清除；其中聚乙二醇干扰素α-2a治疗前HBsAg定量1000 IU/ml患者的HBsAg清除率则达到54％。提示核苷(酸)类似物治疗越短时间实现HBeAg或HBsAg定量低水平者，接受干扰素治疗疗效越好。 　　因此，为避免核苷(酸)类似物停药后出现HBV DNA反弹，这部分患者的治疗方案以联合治疗为主。在联合治疗期间可根据患者HBV DNA水平以及HBsAg和HBeAg的应答情况决定疗程及如何停药。但应保证基本疗程至少6个月，这是干扰素发挥降低肝癌发生率疗效作用的基础。对于联合干扰素治疗后6个月HBeAg和HBsAg定量下降不明显的患者，可停用干扰素。在停用干扰素3～6个月，干扰素受体疲惫现象消失后，根据患者的情况考虑是否再次联合干扰素治疗。 　　2 血清学应答者的治疗 　　核苷(酸)类似物治疗获得血清学应答是指患者经长期核苷(酸)类似物治疗后获得病毒学应答，并获得HBeAg清除或血清学转换。这是核苷(酸)类似物治疗应答较好的效果[3]。这类患者也是停药机会最高、停药期望也最高的人群。参照国内外指南，实现这一应答的患者可在巩固治疗后尝试停药。但遗憾的是，临床观察的体会是即使在HBeAg血清学转换且经巩固治疗后停用核苷(酸)类似物，复发率依然很高。 　　采用聚乙二醇干扰素α-2a治疗这类患者的基本目标是，在他们已有的HBeAg清除或血清学转换的基础上，实现停药后持久应答、安全停药不复发，即停药后持久的病毒学抑制、HBeAg血清学转换及生化学应答[4]。若在治疗中HBsAg定量持续明显下降，则应考虑追求更高的目标--停药后持久的HBsAg定量低水平或者HBsAg清除。 　　核苷(酸)类似物经治患者的干扰素治疗应该是以干扰素为基础的治疗，包括全程联合、部分联合及序贯治疗[5]。这三种方案都是可取的，都是以免疫调控为主，可稳固或加强核苷(酸)类似物疗效，减少复发，并争取更高的治疗目标，在临床上可根据患者的个体化情况选择应用。 　　干扰素治疗的疗程须根据个体化方案进行调整，一般不短于6个月，并须在治疗过程中根据治疗目标、应答情况、不良反应和经济承受能力决定疗程。若以持久的HBeAg血清学转换为治疗目标，疗程至少6个月，并且应在HBeAg血清学转换后巩固6个月；若治疗目标为HBsAg清除，则须在HBsAg清除且抗HBs转阳性后再巩固6个月。 　　3耐药者的治疗 　　HBV耐药是指HBV在抗病毒治疗中发生了适应性变化,表现为HBV 对药物抑制作用的敏感度下或检测到耐药毒株。耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌( HCC) 的风险; 还会加大后续治疗的难度。核苷类似物长期应用,均存在耐药的危险。免疫调节疗法包括 H B V 免疫适应性转移、 聚乙二醇干扰素以及治疗性疫苗疗法等[6]。这类患者对聚乙二醇干扰素治疗的需求也很大。根据目前的研究结果，聚乙二醇干扰素治疗核苷(酸)类似物耐药患者可取得较好疗效。核苷酸类似物治疗后发生耐药或长期不发生HBeAg清除的患者建议加用聚乙二醇干扰素。聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝