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肾移植免疫耐受的研究进展 　　【关键词】 肾移植；免疫耐受?? 　　文章编号：1003-1383(2008)02-0219-03中图分类号：R 692.392.4 文献标识码：A?お? 　　 　　器官移植是治疗终末器官功能衰竭的有效方法，虽然许多新型免疫抑制药物的应用使急性排斥反应发生率有了明显下降，但是慢性排斥反应的发生率及移植器官功能丧失并没有减少，美国1993年～2002年尸体移植肾5年和10年存活率分别为65.7％和36.4％［1］。免疫耐受具有免疫特异性，与免疫缺陷或药物引起的对免疫系统的普遍抑制作用相比，具有显而易见的优势，可以大幅度减少免疫抑制剂的用量，降低机会性感染、药物中毒的发生率，所以诱导对移植物的特异性耐受是解决器官移植中排斥反应的理想方法，目前很多学者一直致力于这一方面的研究，现予以综述。 　　 　　克隆无能的耐受诱导机制和方法 　　 　　T细胞对抗原的无反应状态或失活但不伴有细胞死亡被称为克隆无能(clonal anergy)。T细胞的激活必须接受专职APC提供的双重信号，即TCR对自身MHC多肽复合物的识别所提供的第一信号。以及由APC和T细胞表面粘附分子结合提供的第二信号，即协同刺激信号。另外，促进活化T细胞增殖的第三类信号(T细胞生长因子，TCGFs)对T细胞发挥免疫效应也起着重要的作用。常见的细胞免疫启动第三信号是：IL??2、IL??4、IL??7、IL??9、IL??15、IL??21等，其中IL??2在移植免疫排斥反应中起着至关重要的作用［2］。T细胞受到共刺激信号作用后可引起IL??2分泌和抗凋亡蛋白Bcl家族的表达，并在IL??2作用下继续增殖和分化为效应细胞，而共刺激信号缺乏或不足，受体T细胞就不能继续分化而处于无反应状态，呈克隆无能状态，多数无能细胞易发生调亡而被清除［3］，故通过阻断第二信号可诱导免疫耐受。目前研究发现，重要的协同刺激分子有B7/CD28、CD40/CD40L等［4］。Oplez G等［5］对大量的肾移植病例研究后发现，移植前输血的病人，其移植物存活率高。而Bayle F等［6］报道，在器官移植前行供者特异性全血输注的患者中，若供受体间HLA??DR抗原相符，移植肾5年的存活率为80％，大大高于未输血组的45％，且术后对移植物的排斥反应明显减少。其机制可能为：血液中的许多成分都表达MHC分子，但缺乏B7等共刺激分子，使受体的反应性T细胞在抗原的识别过程中只有由TCR同MHC相互作用组成的第一信号，并无由同一APC递呈的共刺激第二信号，而产生反应性T细胞无能。CTLA4??Ig是第一个显示能够延长同种异体和异种移植物存活的共刺激作用封闭分子，CTLA4??Ig的作用是CTLA4??Ig与CD28竞争性地结合B7分子，阻断了B7：CD28／CTLA4共刺激通路，因而抑制了T细胞活性，使机体对特定抗原无反应，诱导了抗原特异性的免疫耐受［7］。在同种异体移植时，Thl细胞通过促进移植物抗原特异性的细胞毒性T细胞和迟发型超敏反应T细胞启动排斥反应，而Th2产生的细胞因子则可抑制Thl活性，从而促使免疫耐受的形成［8］。Kita等［9］在实验中发现CTLA4??Ig的持续存在，引起Thl细胞因子表达下降，Th2细胞因子表达增加，受体淋巴细胞对供体抗原的反应明显减弱，从而产生免疫耐受。丁国善等［10］研究表明CTLA??4Ig可显著抑制淋巴细胞对EL??4细胞的杀伤活性，从而抑制移植排斥反应的效应细胞，这可能与CTLA??4Ig促进未成熟DC体内诱导T细胞耐受作用以及影响T细胞的分化有关，且B7／CTLA??4Ig的结合会对活化的T细胞产生强有力的抑制作用，从而影响T细胞毒活性。Parker等［10］报道，应用抗CD40L单克隆抗体可预防对移植物的急性排斥反应，并延长移植物的存活期。另有研究表明，抗CD80(B7??1)或抗CD86(B7??2)和抗CD40单抗联合应用，可使移植物获得长期存活［12］。Kirk等［13］研究发现CD154（也称CD40L）阻断剂可使很多移植物得以长期生存，当药物撤除后仍持续数月到几年。说明共刺激途径在同种异体免疫反应中起着关键性作用。 　　 　　免疫调节的耐受诱导机制和方法 　　 　　抗原特异性T细胞的免疫反应性可被外周循环中的其他细胞抑制或改变，诱导对抗原特异性的无应答反应，从而产生免疫耐受。人体内具有对同种异体抗原刺激免疫反应的调控能力的细胞主要包括树突状细胞(DC)和调节性T细胞(CD4??+CD25??+TREG细胞、Trl细胞和NKT细胞等)，目前研究较多的是CD4??+CD25??+TREG细胞和DC。CD4??+D25??+ T细胞是调节性T细胞的主要组成部分，具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特性，主