肾纤维化发病机制及中西医结合治疗的研究进展.docVIP

肾纤维化发病机制及中西医结合治疗的研究进展 　　关键词 肾纤维化 病机 中西医结合疗法 文献综述 　　 　　肾纤维化是各种肾脏疾病进展中的基本病理改变，也是发生终末期肾衰的最终共同通路，肾纤维化主要表现为不适当结缔组织在肾脏聚集，包括间质胶原(Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型)、纤维连接素和一些糖蛋白，导致正常肾结构的改变，伴之肾功能逐渐减退。细胞外基质(ECM)沉积是肾纤维化的主要特点。目前治疗措施主要集中在控制使肾功能恶化的危险因素，如高血压、高血糖、高蛋白饮食、高血脂、高尿酸及代谢性酸中毒等方面[1]。然而，随着对促进肾纤维化机制的不断了解，提出了许多新的阻止肾纤维化发生的可能治疗措施，包括许多处于实验阶段的中西药疗法。现就这方面的研究进展作一简要综述。 　　 　　1 肾纤维化机制的认识 　　 　　1．1 转化生长因子β、白细胞介素与肾纤维化：在体液因子中，转化生长因子β(TGF-β)是肾纤维化最关键的细胞因子[1]。它能在体外增加肾纤维化细胞产生Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及纤维连接素，并能减少基质金属蛋白酶(MMP)和促进纤溶酶原激活物抑制剂(TIMP)的合成。同时，TGF-β可通过受体信号传导促进细胞合成胶原蛋白、纤连蛋白、层连粘蛋白以及蛋白多糖等，这些均证实TGF-β是肾纤维化重要的调控因子[2]。白细胞介素(IL)通过促进趋化因子，刺激白细胞在感染部位的恢复，并增加金属蛋白酶、肿瘤坏死因子(TNF-α)及血小板活性因子(PAF)的产生，引起纤维反应[3]。此外，IL对培养的系膜细胞也有很强的增殖刺激作用，尿中IL活性升高的程度与肾小球系膜增生有很大相关性[4]。有报道，在患者“正虚”的前提下，机体免疫功能紊乱，导致上述重要因子调节异常，并可诱发其下游多种细胞及体液因予发生“级联”反应，从而造成肾功能持续损害，加重肾小球及肾间质的炎症反应并促进其纤维化[5]。 　　1．2 ECM积聚与肾纤维化：中医认为，造成本病有外感和内生之邪。外感之邪包括风寒、风热、时行疫毒等，药毒亦属外邪范畴。内生之邪则指水湿、湿热、痰浊、瘀血及浊毒等。从西医的角度看，其实就是内外相感的多环节病理代谢变化，与之相对应，肾纤维化的关键形态学改变就是ECM的过度沉积。ECM包括胶原、非胶原糖蛋白(纤连蛋白、层粘连蛋白)、弹性蛋白、蛋白多糖和氨基聚糖。这些成分不仅对细胞起着机械的支持作用，而且通过细胞表面相应的受体与细胞骨架系统相沟通，对细胞信息的传递也产生重要影响。肾炎时由于肾小球内ECM合成和分解失衡导致ECM过量的蓄积，且使构成成分也发生改变，系膜基质成分的增多又促进肾小球内细胞的增殖[6]。肾纤维化归根结蒂是肾脏ECM合成和降解失衡导致ECM过度积聚的结果[7]。促进肾纤维化的其它潜在因素很多，如高血压、高血脂、高血糖、高凝状态、肾单位的高滤过等。从中医的角度看，肾纤维化病程中逐渐形成阴阳两虚、气血亏虚的多层次病理机制，如能进行中西医干预治疗，就能阻断病情的进展，挽救患者的肾功能。 　　 　　2 中西医结合治疗肾纤维化的机理研究 　　 　　近年来许多新的抗肾纤维化的方案及初步研究结果被提供，一些用于肾纤维化的动物模型；另一些在体外细胞培养中试验；还有一些用于非肾纤维化细胞，尽管大多数治疗尚处于实验阶段，但这些新方法可能是今后肾纤维化的治疗手段。 　　2．1 一般治疗：饮食治疗主张低蛋白饮食，低蛋白饮食可降低蛋白尿，使TGF-β表达下降，胶原合成减少，最终使纤维化减轻。持续的高血压、高脂血症、高血糖是促进肾纤维化的主要临床因素，在抗高血压药物中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素AT?1受体阻滞剂有明显延缓肾纤维化的作用；降脂药物中HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀可抑制血小板衍生生长因子(PDGF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)以及白细胞介素6(IL-6)的mRNA表达及蛋白质分泌，阻断系膜细胞增殖，减少ECM积聚。 　　2．2 抗TGF-β：大量的动物实验和人类肾脏疾病的研究都证实了TGF-β与肾纤维化的有密切的关系，TGF-β似乎是纤维化中的主要介质，因此对抗TGF-β，在阻止肾纤维化进展中有重要的意义[8]。抗TGF-β抗体是目前抗纤维化治疗中最提倡的方法之一，抗TGF-β抗体在实验性肾炎的动物模型中能明显减低TGF-β mRNA水平及其蛋白合成，减少基质积聚[9]。Border等[10]用ATS注射大鼠24小时后，再给予抗TGF-β抗体，发现可使肾小球基质减少80％。Border等[11]观察到外源性修饰素(decerin)可以抑制大鼠硬化肾小球TGF-β的表达。Shimizu[12]证实解热抗炎药甲苯吡啶酮能抑制鼠肾TGF-β表达。对单侧尿路梗阻和残余肾模型的研究表明，TGF-β mRNA表达增加可被ACE