非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变的研究的现状.docVIP

非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变的研究的现状 　　【摘要】 　　EGFR（表皮生长因子受体）信号通路在非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer NSCLC）的发生和发展中起重要的作用，激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变，因此EGFR是治疗NSCLC的理想靶点。通过检测EGFR的表达和突变状态能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）治疗的疗效，成为指导晚期NSCLC临床靶向治疗的重要生物标志物。EGFR基因的体细胞突变（somatic mutation）研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持，但EGFR基因胚系突变（germline mutation）的研究却开展的较少。本文在于总结国际上关于EGFR基因18～21号外显子的胚系突变的研究。 　　【关键词】 非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；胚系突变 　　1 EGFR基因 　　肺癌是我国发病率位居首位的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer NSCLC）占肺癌患者的80%以上。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路在NSCLC的发生和发展中起重要作用，激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变，因此EGFR是治疗NSCLC的理想靶点。通过检测EGFR的表达和突变状态能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）治疗的疗效，成为指导晚期NSCLC临床靶向治疗的重要生物标志物。 　　自2004年林奇（Lynch）和佩斯（Paes）[1]等发现临床试验中肺癌患者表皮生长因子受体突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）靶向药物治疗密切相关，多个前瞻性单臂临床试验证实了带有EGFR激活突变的NSCLC晚期患者受益于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的治疗[2]。肿瘤细胞EGFR基因突变的检测也成为了指导患者个体化治疗的重要依据。肺癌中EGFR突变主要集中在胞内段编码结构域（外显子18～21）。主要突变包括19外显子的缺失突变（delE746A750），发生率约45%；21外线子点突变（L858R），发生率为40%～45%；18外显子点突变（G719X），发生率约5%和20外显子插入突变（发生率约5%）。而含EGFR突变的NSCLC被认为是具有独特表达、突变和拷贝数的特殊疾病表型[3，4]。 　　EGFR基因的发现为肺癌治疗带来的突破性的进展，而在肿瘤细胞中也检测到了很多该基因的突变，从而证明EGFR基因的突变与肿瘤的发生有着密切的关系。 　　2 胚系突变与肿瘤发生 　　恶性肿瘤被认为是一类多基因遗传疾病，遗传因素在其中起到了重要的作用。虽然1990年就曾有报道一些证据证明肺癌的发病符合孟德尔遗传规律，但是这种遗传因素却被强烈的环境因素（如吸烟和环境污染）掩盖[5]。导致肺癌发生的癌基因及抑癌基因有很多，加上环境因素的作用，肿瘤的发生是一个非常复杂的过程。 　　胚系突变（germline mutation）是指遗传性基因缺陷是通过卵子和/或精子传递的。这样一来，近乎所有的胚胎细胞都将含有同样的遗传缺陷，它的存在证明有部分患者可能在出生时就成为了肺癌的高危患者，这就是遗传因素所起到的作用。 　　在过去几年中，编码具有酪氨酸激酶活性的蛋白的基因突变一直是最常发现在癌症中的基因改变[6]。这些蛋白通路被激活后通常导致增生活跃，甚至恶变。酪氨酸激酶受体的改变与家族性肿瘤的发生有关。KIT是一种蛋白质受体，在GIST的肿瘤细胞中检测到了编码KIT蛋白的基因突变，与散发型GIST的体细胞突变不同，家族性GIST为胚系的基因突变所致，而KIT基因的激活突变可以预测伊马替尼靶向治疗的疗效。除此以外，家族性甲状腺髓样癌和其他内分泌癌症倾向综合征与RET基因突变有关，MET基因突变已经在乳头状肾肿瘤综合征发现等等[7]。 　　3 EGFR基因的胚系突变研究 　　EGFR基因的体细胞突变研究为肺癌的治疗提供有力的支持，但EGFR基因胚系突变（germline mutation）的研究目前却开展的较少。在以往的研究中的确发现了EGFR基因的胚系突变，并且与肿瘤家系有关，但数量极少。目前共发现3个EGFR的胚系突变：T790M，V843I，R776G。 　　3.1 T790M胚系突变研究 　　2005年Bell等[8]首次在一个欧洲家系中发现了EGFR基因T790M的胚系突变，这个家庭中有很多成员患有支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC），并且在患者肿瘤组织中