《第十章核苷酸代谢》精选课件.ppt

核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。 食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。 一、合成代谢 通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径。 这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 所有合成反应在胞液中进行。 ⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成： IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）。 IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。 腺苷酸（AMP）与鸟苷酸（GMP）的合成 ⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成： 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。 脑、骨髓只能进行补救合成 二、分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L (2~6mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过0.476mmol/L时，即可形成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。 2.合成途径 嘧啶核苷酸从头合成途径（de novo synthesis)是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。 该合成过程主要在肝细胞的胞液中进行。 1. 从头合成途径的反应过程： ⑴ 尿苷酸（UMP）的合成： 在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。? UMP的合成过程 ⑵ 胞苷酸的合成： ⑶ 脱氧嘧啶核苷酸的合成： 由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。 嘧啶碱的降解过程主要在肝细胞中进行。 不同的嘧啶碱其分解代谢途径和产物不同。 （一）胞嘧啶和尿嘧啶的降解： （二）胸腺嘧啶的降解： 1. 嘌呤类似物： 临床上应用较多的嘌呤类似物包括6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。 2. 嘧啶类似物： 主要的抗代谢嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。 二. 叶酸类似物： 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），这些叶酸类似物能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。 三. 氨基酸类似物： 临床上应用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸（azaserine）和6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine）。 这些氨基酸类似物的分子结构与谷氨酰胺类似，因而可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。 4. 核苷类似物： 阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP。 嘧啶核苷酸类似物的作用环节 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 核苷酸酶 Pi H2O 嘧啶碱 1-磷酸核糖 核苷磷酸化酶 Pi 二氢嘧啶酶 H2O ?-脲基丙酸 胞嘧啶脱氨酶 H2O NH3 胞嘧啶 尿嘧啶 二氢尿嘧啶脱氢酶 NADPH+H+ NADP+ 二氢 尿嘧啶 ?-脲基丙酸酶 NH3 + CO2 H2O ?-丙氨酸 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TAC 尿素 二氢嘧啶酶 H2O ?-脲基异丁酸 胸腺嘧啶 二氢胸腺嘧 啶脱氢酶 NADPH+