人肝细胞色素P4502C金属酶与药物代谢.docVIP

化 学 进 展 第 21 卷 第 5 期 Vol. 21 No. 5 2009 年 5 月 PROGRESS IN CH EMISTRY May, 2009 * 人肝细胞色素 P 450 2C 金属酶与药物代谢 蒋华麟 谭相石 * * ( 复旦大学化学系 生物医学研究院 上海 200433) 摘 要 由于人肝细胞色素P450 2C 亚家族与临床药物代谢的密切关系, 其研究已引起人们的广泛关 注。本文综述了 4 种人肝细胞色素 P450 2C, 着重综述了其中的三种: CYP 2C9, CYP2C8, CYP2C19 的研究进 展。评述了 CYP2C9, CYP2C8 和 CYP 2C19 的某些氨基酸残基在催化过程中的作用, 这三种酶的基因多态在 不同人种中的分布及药物代谢的差异, 以及它们与用药的特异性及某些疾病的易感性的联系, 介绍了目前提 出的 CYP2C8 的底物药效团模型, 最后总结了 CYP2C 9, CYP2C 8, CYP2C19, CYP 2C18 的主要特性。 关键词 细胞色素 P450 金属酶 基因多态性 用药特异性 中图分类号: Q519 文献标识码: A 文章编号: 1005- 281X ( 2009) 05-0911-08 Human Hepatic Cytochrome P450 2C Metall oen zymes and Drug Metabolism * * Jiang H ualin Tan X iang shi ( De partm ent of Chemistry, Institute of Biomedical Sc ien ces, Fudan University, Sha ng hai 200433, China) Abstract Because of their close relationship to metabolism of clinically prescribed drug s, hum an hepat ic cytochrome P450 2C subfamily has been paid w ide attention. Research progress of four human hepatic cytochrome P450 2Cs ar e review ed in this paper. Thr ee of th em, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, are e spe cially focused on. The functio ns of some of the ir am ino acid residues , distribution in various ethnic gro ups and difference in m etabo lizing drugs of their polymorphisms, and the ir re lat ionship w ith drug specificity and some diseases susceptibility are rev iew ed. A pharmacophore model of CYP2C8 substrate is introduced, and m ain characteristics of CYP 2C9, CYP2C8, CYP2C 19, CYP2C18 are summarized. Key words cytochromes P 450; metalloenzyme; gene polymorphisms; dr ug usage individuation Contents 包括细菌、植物、动物在内的各种生物体中 [ 1 )9] 。还 [ 1 )9] 。还 原状态下的该蛋白与 CO 结合后会在450nm处产生 1 Introduction 特征吸收峰, 这也是将其称为P450 的由来。其辅基 2 CYP2C9 是血红素, 一个与三价铁配位的卟啉环( 图 1) , 在一 3 CYP2C8 个轴向方向上, 铁与邻近肽链上的半胱氨酸配位, 在 4 CYP 2C19 另一个轴向方向上, 当没有底物结合时是水分子配 5 Epilogu e 位, 当有底物进入活性位点腔时, 配位的水分子被底 1 引言 物取代 [ 10] 。 [ 10] 。 所有细胞色素 P450 的 3D 结构都具有 P450 家 细胞色素 P 450( CYP) 是一个以与半胱氨酸配位 族所共有的整体结构特性, 即由被命名为 A 到 L 的 的血红素为辅基的金属酶超级大家族, 广泛存在于 14 个A-螺旋和 5 个 B-折叠所构成的三角棱柱结构 收稿: 2008 年