黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的作用机制的研究进展.docVIP

黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的作用机制的研究进展 　　1.成都中医药大学,四川 成都 610075；2.中央与地方共建中医脏腑病证实验室,四川 成都 610075 　　摘要：黄连解毒汤是中医传统清热解毒代表方剂,近年来临床上黄连解毒汤多用于治疗阿尔茨海默病,本文分别从抗炎、抑制免疫反应,抗氧化及清除自由基的作用,抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用,对β淀粉样蛋白和tau蛋白毒性的干预作用以及抑制淀粉样前体蛋白基因的过表达等5个方面对其治疗机制进行论述。 　　关键词：黄连解毒汤；阿尔茨海默病；综述 　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.07.040 　　中图分类号：R277.72文献标识码：A文章编号：1005-5304(2014)07-0121-03 　　阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种在老年期发生以进行性痴呆为主要特征的中枢神经系统退行性疾病,临床以认知、记忆障碍不断加重、日常生活能力逐渐下降,伴随各种神经精神症状与行为障碍为主要表现,是继心血管疾病、恶性肿瘤和中风之后威胁老年人生命的又一重大疾病。 　　AD属中医“愚痴”、“痴呆”、“善忘”、“神呆”、“文痴”等范畴。虽然历代医家对AD发病认识并未形成系统,但已认识到该病的基本病机为“髓减脑消,神机失用”,即年老脏腑虚衰,肾精亏虚,脑髓失养,导致神机失用,发生痴呆。王氏[1]认为,脑为“清灵之府”,最忌秽气浊毒,当脏腑虚衰或外邪侵袭时,人体脏腑功能失调,气血津液运行失常,体内痰浊、瘀血等不能及时排出,郁蒸腐化,化热成毒,浊毒内生。内盛浊毒一旦形成后,其最大特点是败坏形体、耗伤脏腑经络。脏腑虚衰,则虚气流滞,水津输布和气血运行失常,生痰生瘀,痰瘀相互胶固,痰阻血难行,血瘀痰难化,痰瘀交阻化毒为害,败坏形体,导致脑窍壅塞,神机失用而发为痴呆。 　　黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成,临床研究表明该方治疗AD有较好疗效[2-3]。AD的发病涉及许多环节,近年来相关机制研究较多,兹就黄连解毒汤治疗AD的机制研究综述如下。 　　1抗炎、抑制免疫反应 　　McGeer等[4]首先提出AD发病机制可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活的结果,超强的免疫反应可“方向错误”性地攻击神经组织,造成细胞损伤和死 　　 　　基金项目：中国博士后科学基金(2011M501399、2012T50768) 　　通讯作者：伍文彬,E-mail：wwb1201@ 　　亡。AD脑组织病理研究发现,病变部位小胶质细胞及星形细胞高度活化,有许多补体产生,一些炎症细胞因子、急性期反应物质、蛋白酶及蛋白酶抑制剂增高,这些充分说明炎症反应与AD的病变间有着密切的关系。而黄连解毒汤具有良好的抗炎、抑制免疫反应的作用。有研究采用APP/PS1双转基因AD小鼠模型,观察黄连解毒汤对炎性细胞因子如白细胞介素(IL)-6和IL-1β含量的影响,结果显示,黄连解毒汤各剂量组IL-6含量较模型对照组显著降低；黄连解毒汤大剂量组和小剂量组IL-6含量较阳性组显著降低,黄连解毒汤中剂量组IL-6含量显著降低。表明黄连解毒汤中剂量可能是治疗AD的有效剂量,可以达到有效的血药浓度[5-6]。董氏等[7]采用β淀粉样蛋白(Aβ)1-42脑室注射复制AD大鼠模型,观察黄连解毒汤对炎性蛋白I-κB和核因子(NF)-κB的影响,结果发现,I-κB表达量增加,NF-κB表达量降低,表明黄连解毒汤可以抑制I-κB-NF-κB信号通路,抑制AD大鼠脑中的炎症反应,起到保护脑组织的作用。方氏等[8]研究发现,黄连解毒汤干预Aβ1-40注射形成AD大鼠模型,通过降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、IL-2含量,改善大鼠学习记忆能力。 　　神经炎症机制在AD发生过程中具有重要作用,激活的小胶质细胞、外周淋巴细胞及炎症因子都在其炎症反应过程中扮演着重要角色。黄连解毒汤可以降低炎性细胞因子含量,抑制炎性细胞通路,缓解小胶质细胞活化,从而改善学习记忆能力、保护脑组织。 　　2抑制脂质过氧化作用 　　在人体自然衰老过程中,机体内会产生大量的自由基。自由基是一种老年性疾病和其他许多疾病的致病因素,作为新陈代谢的产物,会导致细胞突变、细胞去分化或酶的破坏而发生AD。董氏等[7]研究发现,AD大鼠由于产生过多的活性氧(ROS),导致脑组织氧化受损,超氧化物歧化酶(SOD)活性显著下降,发生脂质过氧化产生过量的丙二醛(MDA)。黄连解毒汤作用后,SOD活性增高,有效清除了过量的自由基,降低脑内MDA含量,减轻脑组织损害。邱氏等[5]发现,APP/PS1双转基因AD小鼠脑内存在明显氧化应激反应,黄连解毒汤能通过升高SOD,降低MDA含量,增强抗氧化能力,减轻炎