PK-PD结合模型在临床研究中的应用幻灯片资料.ppt

PK-PD结合模型在临床研究中的应用;; ;药效学模型 1. 线性模型（linear model） 2.对数线性模型(lg-linear model) 3. Emax模型(Emax model) 4.S形Emax模型（sigmoid Emax model）;;PK-PD结合模型 一房室 PK-PD 模型 ;;PK-PD模型的发展;PK-PD模型的发展;直接连接和间接连接 PK-PD模型 直接连接是指血药浓度与作用部位药物浓度迅速达到平衡, 血药浓度可直接作为效应的输入函数。间接连接作用部位的药物浓度变化常常滞后于血药浓度变化从而导致药物的效应变化也滞后于血药浓度变化。;直接效应和间接效应 PK-PD模型 依据药物所产生的效应与其在作用部位的药物浓度之间的相关性来区分的。药物到达作用部位后既可立即产生效应 ,没有时间上的滞后。直接连接模型和间接连接模型均可被认为是直接效应模型 ,因为药物的效应与其作用部位的药物浓度是直接相关的 ,对于这种类型的药物可以采用直接连接或间接连接方式建立相应的 PK PD 模型;; 如抗凝血药华法林通过抑制内源性物质维生素K的合成达到抗凝作用，而维生素K本身促进凝血酶原等凝血因子的活化，起到生理性的促凝作用，因此从华法林浓度与抗凝之间的关系是通过影响维生素K含量从而影响凝血酶原活性有关。药物到达作用部位也不能立刻产生效应 ,药物的效应存在明显的滞后。这种滞后并非由于药物从血浆向作用部位的转运过程所导致的 ,而是由于药物的作用机制本身所导致的。;Jusko 提出了间接效应模型 这是一种基于药物作用机制而建立的 PK-PD 模型，因而更具有实际意义，其应用日益广泛。,如抗凝药华法林，解热镇痛药萘普生，降糖药胰岛素，抗贫血药重组人红细胞生成素的 PK-PD模型分析。;间接药效学模型一共有四个模型 ;对应的四个方程 Cp可用经典的药代动力学方程来描述药物的输入和分布特征。因此Cp是联结PK和PD的桥梁 ;软连接和硬连接 PK-PD模型 根据建立 PK-PD 模型时所采用的数据信息来区分的,软连接是指借助于浓度和效应数据将 PK和 PD 联系起来 ,效应室模型就是软连接的典型代表;而硬连接则是借助于药动学数据和体外药效数据将 PK和 PD 联系起来 ,因此硬连接模型是一种基于药物作用机制的模型 ,可用于预测新化合物的体内活性。;时间非依赖性和时间依赖性模型 。 时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用部位的药物浓度 ,药效学参数不随时间而变化 ,大部分药物属于这种类型 ,对于这类药物可以运用时间非依赖性模型 PK-PD 模型。 在作用部位的药物浓度相同的情况下 ,不同时间所产生的效应是不同的 ,这类药物常常具有增敏或耐受现象 ,抗生素的药效学研究常常会遇到此种情形 ,此时应运用时间依赖性模型;;神经网络可以模拟多种类型结构的PK-PD模型。由于建立神经网络不需要详细结构信息，因此相对于传统的PK-PD模型来说，具有较明显的优越性，可以认为是一种非参数建模方法 ;;PK-PD模型的临床应用;PK-PD模型的应用;从药物-受体复合物(CeR)到药效(E)的传递函数为线性函数。分别用固定效应模型和混合效应模型拟合相关参数，计算结果表明，体重、年龄等其它协变量对叔丁啡和纳洛酮的药动学无显著影响，两者的药动学模型分别由二房室模型和三房室模型描述，药效拟合结果能较好地反映实际情况 。无纳洛酮时，理想的药效曲线表现为先急速下降后缓慢上升，给予纳洛酮后，在急速下降曲线段中部出现反弹峰。最后根据模型和拟合参数进行模拟研究，结果表明宜用连续输注方式给予纳洛酮以逆转叔丁啡引起的呼吸抑制作用。;;;抗生素PK-PD模型可以由包含细胞生长与杀死过程的通用机制性PK-PD模型表达。如果模型参数Hill系数较大同时最大杀灭速率较低时提示抗菌效应为时间依赖型，反之，Hill系统较小同时最大杀灭速率较高时反映抗菌效应为浓度依赖型。;用于不良反应的评估及预测 E. Bellissant等利用 PK-PD 模型研究了 钙拮抗剂泛 托法隆对心血管的作用。单次给予健康受试者 100 和 300 mg泛托法隆, 并测定血中代谢物浓度, 以收缩动脉压、 舒张动脉压和 PR 间期为药效指标。分别采用线性模型和 S - Emax两种模型进行拟合。经 PK-PD 分析表明,通过调整剂量使代谢物浓度控制在一定范围内时, 该药可以产生良好疗效而避免对心脏的不良反应。;用于剂量方案的个体化与调整 芮建中等考察了静滴 5 mg 和口服 80 mg 外消旋维拉帕米后 8 名汉族男性健康志愿者的心血管效应,以心率、 血压和