注射剂生产的无菌管理医学幻灯片课件.pptVIP

无菌制剂影响产品质量主要环节 注射剂产品工艺研发、设计和转移 注射剂溶液配制操作 注射剂溶液除菌过滤 注射剂培养基灌装 湿热灭菌操作与控制 干热灭菌柜和除热源操作 干热隧道灭菌和除热源操作 无菌操作区域更衣 注射剂包装容器灌装与密闭操作 注射剂检验和取样操作 环境监测 方法 表面监测 应当对产品接触表面、地面、墙以及设备进行定期监测 接触碟 – 用于平整表面 取样面积25cm2 培养基要凸起，高于碟子边缘 培养基中含有中和剂 表面擦试法-用于非规则表面 擦拭面积大约为25cm2 定性或定量 表面取样必须遵循无菌取样操作 （使污染生产过程的关键表面的风险最小化） 擦拭法和接触碟法都可以使用 环境监测 方法 浮游菌监测 撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪 必须取一定体积的空气（取样体积必须有代表性） 仪器必须经过校验 沉降菌监测 沉降碟在空气中的暴露时间为30-60 分钟（时间过长可能导致琼脂干掉），在灌装过程中需要更换。 只能给出定性和半定量的数据 数据必须结合空气浮游菌的取样结果进行评价 环境监测 取样地点 必须基于微生物污染的风险 取样点必须在产品或组件暴露的区域周围取样，比如： 在灌装针头处 冻干机产品装载处 胶塞锅 部件无菌连接操作部位 操作人员活动频繁处（但不会影响生产进程） 低级别的区域以较低频率进行监测并监控趋势 环境监测 每次进入，手套都必须取样（但不能在消毒过后马上取样） 定期的对着装的其他部位进行取样 洁净室的操作人员必须定期的验证来表明自己在更衣时衣服未受污染（更衣资质确认）。 环境监测 污染水平与趋势 GMP法规上的限度值仅供参考。 企业必须根据不同的区域制定警戒和纠偏限度值。 必须考虑单个结果值 -- 平均值可能掩盖了不可接受的情况 必须要有书面的操作规程规定数据回顾和超过限度所采取的行动 趋势分析报告 对于人员和环境的短期和长期结果分析报告 环境监测结果必须归档在批生产记录里 微生物菌群的明显改变必须引起重视。 环境监测 消毒剂 消毒剂的适用性、有效性、局限性以及消毒规程程都必须评估 必须制定最少接触时间 对于A/B级区的消毒剂必须是无菌级别的，包装在无菌容器内，并在明确的效期内使用 必须证明对工厂内的常规菌群有效 必须使用杀孢子剂（如果在环境中发现孢子），可以“喷雾”的形式消毒部件和设备 消毒的操作规程必须足够的详尽，以确保重现性 配制，工作顺序，接触时间 从不良趋势中检出的微生物必须检测它们对于日常使用消毒剂的耐受性。 环境监测 制药用水 如果条件允许，需检测大肠菌群及或假单胞菌群（该菌群可能会导致生物膜的产生）。 非肠道用药制剂用水必须检测热原。 限度必须小于0.25 EU/mL 水的微生物检测用R2A 琼脂（此种培养基对于水中的微生物的复活提供低养分）在30-35°C 至少培养5天。 取样程序必须遵循生产过程中的操作规程。 压缩空气/氮气/CO2 必须监测非活性粒子和微生物。 取样时使用减压口以提供稳定的气流，验证时必须考虑这些要求 无菌检测 无菌检测是无菌产品释放时进行的一项质量控制检测 该方法有有显著统计学局限性 – 只能检测大范围的污染 取样 药典中规定了检测样品的数量及体积。 在无菌工艺生产的产品，必须对灌装过程的前、中、后以及生产过程有干扰和中断后生产的产品进行取样。 对于最终灭菌的产品，必须在先前识别的冷点处进行取样。 取样数量必须能够满足复检。 无菌检测 解释和复试 不应检出污染菌 除非能够证明实验失败是由于与产品无关的原因引起的，方能进行复测 欧洲药典标准 (a) 无菌检查时环境监控结果不符合要求 (b) 回顾无菌试验过程，发现使用了可疑的方法，导致结果不符合要求 (c) 阴性对照有微生物生长 (d)供试品中生长的微生物经鉴定后确证是因无菌试验中所使用的物品或无菌操作技术不当引起的。 工艺 无菌生产 干热灭菌工艺存在的风险如下： 干热灭菌验证不彻底，无法确定灭菌箱和所选灭菌条件的除热源效果； 灭菌的装载方式影响灭菌效果； 隧道灭菌时间控制不好，无法保证灭菌时间； 百级泄漏可能造成污染； 灭菌隧道的观察窗密封不严密。 工艺 无菌生产 干热灭菌工艺的验证没有考虑刚开始和最后的玻璃瓶的除菌除热源效果，因为此时玻璃瓶后面的隧道是空的，风流流向和温度都不同于满载时的情况； 工艺 无菌生产 湿热灭菌工艺存在的风险如下： 装载方式影响灭菌效果，有些物品内部蒸汽无法穿透灭菌； 没有进行不同装载方式的验证； 工艺 无菌生产 过滤工艺存在的风险有： 没有采用层级过滤，导致终端过滤器微生物数量多，可能出现微生物漏过的可能； 采用超滤膜除菌不能达到除菌的要求； 有的企业选用 0.2um 的滤膜和滤芯，没有考虑到是绝对孔径的除菌过滤，有