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FOXM1与胃癌关系的研究进展 　　[摘要]FoxmI基因是Fox蛋白家族的一个亚型，参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、浸润与侵袭等。近年来研究发现它在胃癌中存在过高表达并对胃癌的发生、发展及预后起重要作用。Foxml有望成为胃癌治疗的新靶点。 　　[关键词]Foxml；胃癌；治疗 　　[中图分类号]R735.2　[文献标识码]A　[文章编号]1672-4208(2010)05-0041-02 　　 　　胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，尽管近年来它在世界范围内的发病率有所下降，但仍然是死亡率居第二位的高发性肿瘤。其发生与治疗方面的基因研究已越来越引起人们的关注。FoxmI转录因子足是细胞周期的重要调控因子。近来研究显示.Foxml基因在胃癌的发生、发展中起到了重要作用，有望成为一个新的基因治疗靶点。本文就Foxml基因的研究现状及其与胃癌的关系综述如下。 　　 　　1、FoxmI基因的结构特点及生物学特性 　　 　　1.1　FoxmI基因的概述Foxml属于因子Fox(forkhead／winged-helix)蛋白家族重要成员。Fox蛋白家族由大量分布极广的转录因子组成.它们都具有相同的由100个氨基酸组成的“叉状头”／“翼状螺旋”(forkhead／winged-helix)DNA结合域。该家族大部分成员的“叉状头”／“翼状螺旋”结构域位于氨基端，具有转录活性。Foxml转录因子于1997年在小鼠中被发现，它在小鼠胚胎的各个组织都有表达，当时被命名为Trident，此后又曾被称为HFH-Il、INS-1、WIN、MPP2／MPHOSPH2或Trident／FKHLl6，主要参与细胞周期特异性基因的调节，在细胞周期的进程及细胞的有丝分裂中扮演重要角色。 　　1.2　Foxml基因的结构特点人的Foxml定位为12p13，有10个外显子，翼螺旋的DNA结合域编码位于第三外显子上，含有110个氨基酸，与小鼠的同源性为79％。根据Foxml的10个外显子中有2个可选择性表达，使其分为Foxmla、Foxmlb和Foxmlc三个亚型。Foxml蛋白有三个重要的区域，它们为氨基端抑制区域(NRD)、被称为翼状螺旋区域的保守DNA结合区域(FKH)和羧基端转录激活区域(TAD)。其羧基端转录激活区域(TAD)可激活细胞周期蛋白-细胞周期依耐性蛋白激酶(Cyelin-Cdk)依耐性磷酸化位点。氨基端抑制区域(NRD)可与转录因子羧基端转录激活区域(TAD)相互作用而减弱它的转录活性。 　　1.3　Foxml转录因子的生物学特性Foxml普遍表达于所有的胚胎组织中，但在成年人中它只在增殖活跃的组织中表达。研究发现在DNA合成前期／DNA合成期(GI／S)转变时Foxml的表达显著增强，通过以下方式介导细胞进入DNA合成和有丝分裂期。首先，Foxml直接调控有丝分裂人口及前进中的基因.细胞周期蛋白B、球样激酶、auroraB激酶、着丝点蛋白A(CENP-A)、着丝点蛋白B(CENP-B)及着丝点蛋白F(CENP-F)调控有丝分裂进程；其次，Foxml能调控skp2和Cksl编码Skp-Cullinl-F-box(SCF)泛索连接酶复合物的亚基靶向于CDK抑制蛋白p21cipl和p27kipl在CI相向S相转换中降解。进而影响某些细胞周期素(eyelin)或Cdk活化剂Cdc25a、Cdc25b磷酸酶的活性，同时它叉能直接激活c-Jun氨基末端激酶(JNKI)，共同调控了DNA合成前期向DNA合成期(GI／S)的转变；此外，Foxml的羧基末段区域与球样激酶相结合引起Foxml的直接磷酸化，调控了DNA合成后期向分裂期(G2／M)的转变。总之，Foxml调控基因控制细胞由Gl向S期转换、s期的进展、由G2期向M期转换及M期的进展。 　　1.4　Foxml的激活研究发现Foxml的核苷酸水平和蛋白水平在细胞周期进程中是不停改变的，在静止细胞中Foxml的核苷酸水平及蛋白水平仅仅是可以观察到，在cI早期eyclin／Cdk启动了Foxml的磷酸化，并使Foxml在Gl期和s期持续进行磷酸化，使得进入细胞周期的细胞中Foxml的核苷酸水平和蛋白水平不断升高。此外，已激活的MAPK激酶可直接磷酸化Foxml蛋白使其转录激活。 　　 　　2、Foxml转录因子与肿瘤 　　 　　Foxml在许多恶性肿瘤内存在着高表达，如乳腺癌、肺癌、大肠癌和鼻咽癌等。Foxml高表达不仅是恶性肿瘤发生的早期事件，而且与恶性肿瘤的浸润程度、淋巴结转移、TNM分期及患者的预后均有着直接的关系。Foxml能通过直接结合基因c-myc、c-fos、hsp70及histoneH2B／a启动子的TATA盒转录激活c-myc的启动子，从而促进癌细胞不断增殖。