丹酚酸A通过抑制3羧基磷脂酰肌醇激酶PI3K途径降低血小板激活和动脉血栓形成-病理学与病理生理学专业论文.docx

!唰111 llmll IIIIIIIIIIII州 Y1H52403 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果.除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料.与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示谢意. 学位论文作者签名:常3哝 签字日期: .JT rt 年川矿日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 浙江大学 有权保留并向国家有关部门或机构 送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅.本人授权浙江大学可 以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文. (保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名:亲妹在 叩:扑九 签字叫: ..2T\\年半月 r %13 签字日期: J.D/!年)_月1日 浙江大学研咒生毕业论文致谢 浙江大学研咒生毕业论文 致谢 中文摘要浙江大学研究生毕业论文 中文摘要 浙江大学研究生毕业论文 致谢 本课题受国家自然基金血小板凹 X) 受体通过激活 MAP 激酶p38 的新信号转导 机制研究资助. 首先，衷心感谢我的导师胡虎老师!感谢胡老师在我学习科研方面的指导以 及生活方面的热心关怀.胡老师严谨的治学精神，忘我的工作态度一直激励着我 的学习和生活。正是在胡老师严格要求，一丝不苟的科研精神影响下，我的课题 得以顺利进展，两年半的学习生活圆满完成.胡老师不仅在学业方面谆谆教诲， 在培养我们的科研思维和做人方面也倾注了大量精力，我受益匪浅，终生难忘. 是胡者师领我走进实验寞，一步一步带领着我做实验，现在我所学的一切都胡老 师教的. 衷心感谢病理实验室的所有老师和同学、师兄、师姐们.感谢王宏强和周佳 维师兄，朱林静师姐在实验中的指导.感谢姜磊，刘瑛，周琦，余珊珊，罗冬娇， 陈文超，何杨燕等，和他们在一起度过了愉快的研究生时光，产生了深厚的友谊， 让我感觉我们实验室是个大家庭. 在即将毕业之际，谨向所有关心、帮助和支持我的师长、学长、同学和朋友 致以最诚挚的谢意!感谢我的家人一直以来对我支持和鼓励! 最后，向百忙之中抽出时间来评阅本论文的专家致以诚挚的感谢. 丹盼酸A通过抑制3叛基磷脂耽肌醇激酶途径降低血小板激活 和动脉血栓形成 浙江大学医学院 硕士研究生 导师 病理学与病理生理学 黄张森 胡虎教授 摘要 是F景和f}#/:动脉粥样硬化疾病是西方发达回家发病率和死亡率最高的疾病， 而且也是我国主要的死亡原因.血小板在动脉粥样硬化发生发展过程中起着非常 熏耍的作用.丹参是亚洲广泛用于治疗动脉粥样硬化血栓性疾病的一种中药，而 丹盼酸A是其中的一种主要水溶性成分.本研究探索了丹盼酸 A对血小板活性的影 响及其可能的作用机制.二步成功#挺:重要的血小板激活刺激剂 ADP ，凝血酶， 胶原和血栓炕A2类似物 U46619所引起血小板聚集能被丹盼酸 A 显著抑制，而且丹 盼酸A 的抑制作用是浓度依赖性.另外应用流式细胞术检测单个血小板激活时，发 现丹盼酸A对ADP和凝血酶刺激引起的 P选择索表达和纤维蛋白原结合有显著的抑 制作用.流式细胞术的检测间时也证明丹盼酸 A 可以抑制血小板，自细胞聚集体的 形成.丹盼酸A还可以抑制血小板在固定的纤维蛋白原上的铺展，这说明丹盼酸 A 可以抑制血小板从外到内的信号通路( Outside斗n signaling ).在相当于体内动脉流 速的剪切力( 1000s.1 )下，丹盼酸 A 可以抑制血小板在固定胶原上的粘附，抑制率 大概为 40%. 免疫印迹分析显示，丹盼酸 A抑制了血小板Akt的磷酸化，因此它的 作用靶点可能是 3残暴磷脂毗肌醇激酶( PI3K). 通过应用 PI3K的抑制剂 LY294002 和TGX-221进行对比和叠加实验，证实了丹盼酸 A的作用靶点是PI3K的。亚型。最 后体外实验的作用在我们体内实验得到了验证.在体内动脉血栓模型中，丹盼酸 A 可以显著延长野生型小鼠肠系膜动脉血管堵塞的时间(对照组: 35 土 2min ， 丹盼 酸A处理组: 56 士 4 min; P 0.01). 而且，丹盼酸 A纠正了因为低密度脂蛋白受体 11 浙江大学研究生毕业论文中文摘要 浙江大学研究生毕业论文 中文摘要 浙江大学研究生毕业论文翼文摘要 浙江大学研究生毕业论文 翼文摘要 .且E， .且 E， I 敲除导致的高血脂所引起的促血栓表型，在低密度脂蛋白受体敲除的小鼠也显著 地延长了肠系膜动脉血管堵塞时间(对照组: 21 土 2min，丹盼酸A处理组: