肾素血管紧张素系统3个关键基因多态性及原发性高血压关系探究进展.docVIP

肾素血管紧张素系统3个关键基因多态性及原发性高血压关系探究进展 苗丽娟综述徐应军审校 】目的综述肾素血管紧张素系统3个关键基 因即血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素II-1型 受体基因多态性与原发性高血压关系的研究进展。方法从 血管紧张素原，血管紧张素转换酶及血管紧张素II-1型受体 基因的生物学特征及与原发性高血压关系的实验研究结果 两方面进行分析。结果血管紧张素原、血管紧张素转换酶 及血管紧张II-1型受体是原发性高血压发病的热点基因。结 论血管紧张素素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素II-1 型受体基因多态性与原发性高血压关系的研究结果有助于 揭示原发性高血压的发病机制，指导临床用药和基因治疗。 关键词】血管紧张素素原；血管紧张素转换酶；血 管紧张素II-1型受体；基因多态性 原发性高血压是由遗传因素和环境因素共同作用引起 的多基因遗传性疾病，但其发病机制仍不十分清楚。随着分 子生物学技术的迅猛发展，筛选原发性高血压多种易感基因 已成为研究的热点。只要基因编码的蛋白质参与了血压调节 机制，该基因就可以作为原发性高血压的候选基因。肾素_ 血管紧张素系统(renin分angiotensin system, RAS)是体 内重要的血压调控系统，编码该系统的基因很可能与原发性 高血压的发病有关。目前，RAS基因系统3个关键基因即血 管紧张素原(angiotensinogen，AGT)、血管紧张素转换酶 (angiotensin分converting enzyme, ACE)及血管紧张素 II-1 型受体(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)基因多态 性与原发性高血压的相关性报道较多，在此对3种基因多态 性的研究进展作一综述。 1血管紧张素原(AGT) 1 AGT基因及其多态性人类AGT基因位于1号染色体 长臂4区2-3号带，长13kb，由5个外显子和4个内含子以 及第一外显子前端的多个调节片段和启动子的5侧区组 成。至今已发现AGT基因有15种变异，其中第2外显子上 521位核苷酸C一T突变导致第174位氨基酸由苏氨酸(T)变 成蛋氨酸(M) (T174M);第704位核苷酸T-C突变导致第235 位氨基酸由蛋氨酸变成苏氨酸(M235T)，且AGT基因上出现 额外的GT重复序列，目前国内外对于M235T等位基因的研 究较多。研究表明，AGT的基因型对血浆中的AGT浓度有肯 定作用。有235T突变的患者血浆AGT水平高20%,并发现 235TT基因型在美国白人男性中的AGT血浆浓度比235丽基 因型高3%，在美国黑人儿童高19%。Jeunemaitre等［1］的 研究显示，携带T235等位基因者血浆AGT浓度较不携带者 高10%?20%。大样本研究发现235T突变与AGT浓度有关， 并且高血压患者血浆中的AGT水平高，其后代血浆AGT水平 也高。有报道TT基因型表达的AGT最多，AGT是血管紧张素 I的前体，后者在血管紧张素转换酶的作用下转变成有强烈 缩血管作用的血管紧张素II，血管紧张素II合成的限速因 子，当其水平升高时，通过RAS级联反应，使血管紧张素I、 血管紧张素II生成增加，可促进血管平滑肌细胞生长，促使 血管收缩，使血压升高。由此推测AGT基因M235T分子变异 可能影响AGT和/或血管紧张素II的表迗。M235T基因变异致 高血压的确切机制尚不明确。有人在AGT基因5端基因调 控区发现了 2个突变：G-6A（-6位点上的腺嘌呤取代鸟嘌呤） 与A-20C （-20位点上的胞嘧啶取代腺嘌呤），能使AGT基 转录速度加快，增加AGT基因表达，而且已证明两突变与 M235T呈高度连锁不平衡。因此，G-6A与A-20C可能是直接 引起血浆AGT水平升高进而导致高血压发生的基因变异，而 M235T仅仅是它们的一个遗传标记。尚不能确定AGTM235T突 变是导致AGT水平升高的直接原因。 1.2 AGT基因多态性与高血压的关系1992年， Jenuemaitre等［1］首先报道在美国盐湖城及法国巴黎白人 人群中，AGT基因多态性与高血压有关，即AGT基因与原发 性高血压连锁，其第2外显子存在M235T分子变异型。此后， Caufeild等［2］、Hegele等［3］研究了英国和非洲人群中 的病例，也发现AGT基因与原发性高血压连锁，但未能证实 M235T与原发性高血压相关。我国叶琼等［4］报道原发性高 血压患者T235等位基因频率(0. 445)高于对照组(0. 323), P 2 ACE基因多态性与原发性高血压的关系Rigat等 ［10］最早应用包含内皮细胞cDNA全长序列的cDNA探针监 测ACE基因位点的I/D多态性。1992年Tiret等［11］报道 ACE基因与原发