肝靶向半乳糖化棕榈酰壳聚糖聚合物胶束作为药物载体的分析-药剂学专业论文.docxVIP

广东药学院学位论文原创性声明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，系我个人在导师的指导下 进行研究工作所取得的成果。除文中已特别加以标注和致谢的地方外， 不包含其它个人或机构已经发表或撰写过的研究成果。对本研究做出贡 献的其它个人和集体，均已在文中明确说明和致谢。本人充分意识到本 声明的法律结果完全由本人承担。 学位论文作者签名：＿＿＿＿＿ 日 期： 年 月 日 学位论文使用授权的声明 本人完全了解广东药学院有关保留和使用学位论文的规定，学校有 权保留和向有关部门或机构送交本论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库， 可以采用影印、缩印或其它复印手段保存和汇编本学位论文。 保密论文在解密后适用本声明。 论文作者签名：＿＿＿＿＿ 论文导师签名：＿＿＿＿ 日 期： 年 月 日 广东药学院 广东药学院硕士研究生学位论文 PAGE PAGE 10 第一章 绪论 1 聚合物胶束 1.1 聚合物胶束的定义 聚合物胶束是由两亲性聚合物在选择性溶剂中 ，由氢键，范德华力，配位键等非共 价键驱动下，形成的具有特定结构和功能的胶束体系。亲溶剂片段形成胶束的外壳，溶 解性差的片段形成胶束的内核。内核可以作为疏水性药物的容器，将药物增溶在核心， 降低药物的毒副作用。根据聚合物的结构，聚合物胶束可以分为嵌段聚合物胶束，接枝 共聚物胶束，聚电解质胶束等，目前应用较多的胶束是嵌段聚合物 胶束 [1]。按其形态可 分为球形、棒状、囊泡状、管状，二维胶束和复合大胶束等，而球形胶束最为常见。习 惯上把在水溶液中形成的胶束称为正胶束，在有机溶剂中形成的胶束称为反胶束。聚合 物胶束的粒径较小，一般在 1-200 nm范围内，具有纳米材料的特性，是一种很有潜力的 药用载体。聚合物胶束形成的机制和结构如下图所示。 1.2 聚合物胶束的性质 聚合物胶束作为新型的药物载体，具有很多特点（ 1）临界胶束浓度低，与低分子表 面活性剂相比，聚合物胶束的临界胶束浓度低，一般在10-6mol/L[2]，具有高度的热力学 和动力学 稳定性，在体内即使被血液稀释至较低浓度，聚合物胶束也不会解离成单体， 使得药物能够顺利到达病灶部位。（ 2）聚合物胶束具有典型的壳核结构，亲水的表面能 够防止血浆中调理素的吸附，从而躲避网状内皮系统（ RES）的识别与吞噬，易于实现长 循环，有利于维持恒定的血药浓度；疏水的内核，作为难溶性药物的储库，能够增溶药 物。（3）聚合物胶束包裹药物，具有缓释功能，使药物在体液中的浓度得到控制，降低 药物的不良反应。（4）聚合物胶束具有靶向性，聚合物胶束粒径小且分布窄，能够通过 EPR（Enhanced Permeability and Retention）效应聚集在病灶部位，从而达到被动靶 向性 [3]。其机制在于肿瘤、炎症或高血压血管等损伤部位的毛细血管的通透性高于正常 血管，同时淋巴排泄能力减弱，具有生物兼容的大分子、药物载体、分子聚集体在体内 循环过程中更容易通过病理部位的血管进入组织内并聚集。 对聚合物胶束材料进行表面修饰，如接入配体或抗体，可达到主动靶向作用。在载 体材料上连接配体，通过配体与靶细胞表面的受体进行特异性结合，可通过胞外释药或 内化后胞内释药到达细胞靶向。常用的配体包括叶酸、转铁蛋白、半乳糖等。去唾液酸 糖蛋白受体 （ASGPR） 是哺乳动物肝实质细胞特有的一种高效内吞受体， 常作为肝靶向 的有效靶点而受到广泛研究。由于去唾液酸糖蛋白能特异性识别末端带有半乳糖残基或 乙酰半乳糖胺残基的寡糖或寡糖蛋白，因此，半乳糖残基或乙酰半乳糖胺残基可作为主 动肝靶向配体。 Kim[4]应用 乳糖酸与壳聚糖反应，制备半乳糖化壳聚糖（GC），再以GC为 载体材料，将质粒DNA与制成GC/DNA纳米粒，考察其在肝癌细胞HepG2细胞和子宫颈癌细 胞Hela细胞的转染效率，结果发现，在细胞表面表达ASGPR的HepG2细胞中，DNA的转染效 率高于细胞表面无 ASGPR表达的 Hela细胞。因此，在聚合物胶束载体材料分子中接入半乳 糖基 可使聚合物胶束 具有 主动肝靶向作用。 1.3 聚合物胶束的制备 聚合物胶束的制备方法有直接溶解法、透析法、乳化溶剂挥发法、溶剂蒸发-固体熔 融分散法等，具体的制备方法 主要取决于材料的溶解性。 （1）直接溶解法 当两亲性聚合物材料在水溶液中的溶解性较好时，将聚合物直接 溶解在水或其它溶液介质（磷酸盐缓冲液）中。当聚合物的浓度高于 CMC时，则形成聚合 物胶束溶液。 （