细胞信号转导的分子机制新.ppt

霍乱毒素 (A、B亚基) A亚基 Gs?… (Arg201核糖化) Gs?-GTP (处于不可逆激活状态) AC 持续激活 cAMP ??（100倍?? ） 持续作用 肠液持续 大量分泌 严重吐泻及 水电酸碱紊乱 抑制GTP酶 无法水解 GTP GDP 霍乱毒素的作用机制 小肠上皮细胞膜表面蛋白质磷酸化，细胞膜通透性改变 Na通道和氯离子通道持续开放 三、信号转导异常可导致疾病的发生 异常的信号转导可使细胞获得异常功能或者失去正常功能，从而导致疾病的发生，或影响疾病的过程。许多疾病的发生和发展都与信号转导异常有关。 （一）信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型 细胞获得异常的增殖能力 肿瘤 细胞的分泌功能异常 肢端肥大症，巨人症 细胞膜通透性改变 霍乱毒素 （二）信号转导异常导致细胞正常功能缺失 失去正常的分泌功能 甲状腺功能减退 失去正常的反应性 心肌收缩功能不足 失去正常的生理调节能力 胰岛素受体异常 GPCR 胞膜 Ca2+ 离子通道 Ca2+↑ IP3 DAG Gq PI PLC PKC Biologic responses 去甲 AngⅡ G R R 基因表达增加------心肌和血管平滑肌增生 细胞内 Ca2+库 1.激活PLC—PKC通路 MAPKK MAPK (P38, JNK/SAPK) MAPKKK NF?B磷酸化 激活 MAPK家族通路 生长因子 AngⅡ 调节基因表达 心肌细胞增殖↑心肌肥大 四、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位 在研究各种病理过程中发现的信号转导分子结构与功能的改变为新药的筛选和开发提供了靶位，由此产生了信号转导药物这一概念。 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物研究的出发点，尤其是各种蛋白激酶的抑制剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研发。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。 * * GGC------GTC Gly-----Val * 4. PI3K通路 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K或PI-3K）是一种重要的信号转导分子。 配体与受体结合后，PI3K通过其p85亚单位与活化的受体结合，使其p110亚单位被受体磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的产生。 PIP3产生后，通过结合蛋白激酶B（PKB）将其锚定于质膜而活化。 PKB是原癌基因c-akt的产物，故又称为Akt。PKB可磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。 细胞信号转导工作模式 5. NF-?B通路 NF-?B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。 肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-?B（nuclear factor-?B，NF-?B）通路。 NF-?B 信号转导通路 信号转导的基本规律和复杂性 The basic rule and complexity of signal transduction and 第四节 一、各种信号转导机制具有共同的基本规律 （一）信号的传递和终止涉及许多双向反应 （二）细胞信号在转导过程中被逐级放大 （三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性 二、细胞信号转导复杂且具有多样性 （一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞 （二）受体与信号转导通路有多样性组合 （三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导 （四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路 （五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应 （六）细胞内的特殊事件也可以启动信号转导或调节信号转导 细胞信号转导异常与疾病 The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease 第五节 对发病机制的深入认识 为新的诊断和治疗技术提供靶位 信号转导机制研究在医学发展中的意义 一、信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性 细胞信号转导异常主要表现在两个方面： 一是信号不能正常传递 二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。 引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异常。 细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可参