血栓前状态与复发性流产及抗凝治疗.docVIP

血栓前状态与复发性流产及抗凝治疗 :复发性流产是一种常见的妊娠相关疾病，发生率大约1%? 3%。目前，妊娠期血栓前状态是复发性流产领域的研究热点。遗传 性血栓前状态及获得性血栓前状态都是自然流产的高危因素。抗凝治 疗是针对血栓前状态存效的治疗措施，仍需更完善的循证医学证据来 证实其对于复发性流产患者的有效性。 复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是一种多病因 疾病，育龄期妇女的发病率约为1%?3% [1]。除了免疫因素、生 殖系统解剖异常等会导致这一疾病的发生外，血栓前状态与复发性流 产的关系是近年来的研究热点，这为临床医生治疗复发性流产开拓了 新的思路。 1血栓前状态的概述及分类 1.1血栓前状态概述 血栓前状态(pre-thrombotic state, PTS)是指多种因素引起的凝 血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓 形成的多种血液学改变。 血液凝固简称凝血，指的是血液由液体状态转变为凝胶状态，涉 及一系列的级联酶促反应，其最后环节是纤维蛋白原转变力纤维蛋 白。在正常机体，凝血系统、抗凝系统和纤溶系统互相协调、制约， 使机体处于稳态。机体内源性和外源性的凝血途径都通过因子X。因 子X在因子V的辅助下，使凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶作用于纤 维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，实现机体的凝血过程。这个途径受 到很多因素的调控，蛋白C( protein C，PC)、蛋白S( proteinS，PS)和 抗凝血酶111( antithrombin III，AT-III)都对凝血过程起到负调控作用。 生理状态下，机体的血管功能，血液细胞成分和血液循环中的凝 血因子、抗凝因子和纤溶系统处于动态平衡，维持正常的血液流动。 为减少在分娩胎盘剥离时候母体血液丢失，妊娠期间机体的各种调节 机制发生改变，使妊娠期处于一个生理性高凝状态。这主要表现在机 体的凝血因子浓度增加，抗凝因子水平下降及纤溶活性减弱。 妊娠期间，凝血因子V、VII、■、IX、X、xn和血管性血友病因 子(von w川ebrand factor，vWF)显著升高，尤其凝血因子VII可升高10 倍左右。而XI则在孕期有下降趋势。AT-III浓度和活性均无改变，蛋 白C水平保持稳定或略升高，活性下降，但仍在正常范围内。同时， 游离的蛋白S减少，而活化形式的蛋白S则因为其结合蛋白的增加 也相应减少。血浆的纤溶活性在孕期有所下降。由于纤溶酶原激活物 抑制剂的增加，组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性下降。若妇女妊娠 期间因血管内皮细胞功能、血小板数景和功能、凝血、抗凝、纤溶系 统以及血液流变学系统出现异常，可发生病理性高凝，形成血栓前状 态，继续发展形成血栓。 PTS即为病理性高凝状态。PTS颇为常见，各种血液及非血液疾 病时均可见到，如多颗粒性早幼粒细胞白血病、肾病综合征、糖尿病 及恶性肿瘤等。近年研究表明，产科疾病，如流产(特别是复发性流 产)、胎儿生长受限、妊娠期胆汁淤积症、子痫前期等，典发病机理 均与胎盘内或母亲重要脏器内血栓前状态和血栓形成有关［2］。 1.2血栓前状态的分类 根据其发病原因的不同，血栓前状态可分为遗传性和获得性两 种。前者是由于凝血、抗凝和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子 V突变，活化蛋白C抵抗，凝血酶原基因突变，蛋白C缺陷症、蛋 白S缺陷症，高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突 变等；后者主要是抗磯脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、 获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的 疾病等。 1. 2.1遗传性PTS 1.2. 1.1凝血因子V( factor V，FV)基因突变FV在血液中具有 抗凝作用和促凝作用。FV突变主要表现为削弱人体自身抗凝系统， 产生活化蛋白C抵抗。目前经典的因子V突变称为FVLeiden(FVL)， 即其基因的1691位G4A的点突变，使得FV氨基酸序列第506位 点的精氨酸被谷氨酰胺所替代。突变后的FV对活化蛋白C反应降 低，其裂解受到抑制，降解速度可为正常的1 /10,导致血栓形成倾 向。FVL是一种常染色体显性遗传病。在FVL杂合子人群中，发生 血液高凝的机会是正常人群的5?10倍；而在FVL的纯合子人群 中，这种危险性增至80倍。FVL首先是在高加索人群中被发现的 (欧洲人、犹太人、阿拉伯人和印第安人为5%?8%)，在美国，FVL 的人群发生率在3%?7% [3]。 1. 2. 1. 2 人活化蛋白 C 抵抗素(human activated protein Cresistance, APCR)活化的蛋白C是一种丝氨酸蛋白酶，是凝血因子 Va及Villa的生理性抑制因子。APCR是由于活