王鸿利遗传性凝血因子和抗凝因子缺陷.pptVIP

上海交通大学附属瑞金医院 上海血液学研究所 王鸿利 王学锋 等 研究方法-临床诊断 出血病 以血友病A为例 出血为特征 大关节 肌肉 腰大肌 内脏 皮肤粘膜 皮肤淤斑 颅内出血 研究方法-家系调查（FVIII) 研究方法-家系调查（FVII) 研究方法-筛选试验和表型诊断实验 研究方法-筛选试验和表型诊断实验 研究方法-筛选试验和表型诊断实验 研究方法-筛选试验和表型诊断实验 研究方法-分子（基因）诊断 研究方法-分子（基因）诊断 研究方法-分子（基因）诊断 研究方法-分子（基因）诊断 研究方法-分子（基因）诊断 研究方法-体外表达研究 研究方法-血友病携带者和产前诊断 血友病A基因治疗的目的和意义 血友病A的基因治疗 靶细胞的选择 生理情况下FVIII在肝细胞和肝窦状核细胞中表达，可以作为基因治疗靶细胞的有： 内皮细胞 N1H3T3细胞 纤维母细胞 CHO细胞 骨髓基质细胞 COS-7细胞 造血干细胞 L-02细胞 巨核细胞，等。 体外受精 胚胎发育6-8细胞 1~2个单卵裂球细胞 FVIII/IX基因分析 正常胚胎植入宫内 活检取单个细胞 单细胞PCR技术 植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD） 研究方法 凝血因子性质 抗凝因子性质 凝血/抗凝因子机制 12 35 凝血因子XI缺陷症 161 49 16 39 896 822 127 24 32 33 国外 4 14 4 1 4 国内 基因突变种类 15，16 14 13 11 9，10 7，8 5，6 3，4 2 1 参考文献 遗传性凝血因子缺陷症 种 类 血管性血友病 凝血因子XIII缺陷症 凝血因子XII缺陷症 凝血因子X缺陷症 凝血因子IX缺陷症 凝血因子VIII缺陷症 凝血因子VII缺陷症 凝血因子V缺陷症 凝血酶原缺陷症 无（异常）纤维蛋白原血症 国内外研究现状 国内外研究现状 148 335 127 国外 1 2 国内 基因突变种类 20 18，19 17 参考文献 抗凝因子缺陷症 种类 蛋白S缺陷症 蛋白C缺陷症 抗凝血酶缺陷症 国内外研究现状(PGD) 国际报道45种相关基因突变 R1374S，S1506L 2 血管性血友病 1627位的C/T 1 凝血因子ⅪI缺陷症 突变位点 数量 遗传性凝血因子缺陷症 蛋白C缺陷症 抗凝血酶缺陷症 凝血因子Ⅺ缺陷症 凝血因子Ⅹ缺陷症 凝血因子Ⅸ缺陷症 凝血因子VIII缺陷 凝血因子Ⅶ缺陷症 低（无）纤维蛋白原血症 Arg15Trp, Phe139Val, K 150或151 del Val404Thr 3 1 Glu323Lys 1 Thr318Met 1 启动子区A13G, G6463A, G17747C G20414A, G308648A 5 Arg531Cys, Arg538 Stop, Ala704Thr, Tyr1680Cys, Arg1966Stop, Arg2116Stop, Arg2150His, Arg2209Stop 8 Arg304Trp、 Arg304Gln、Trp359Met、Arg353Gln, His348Gln、 Arg152Gln、IVS1+5GA、启动子-55G→T、-323insertion(-323po/p10)、G73A 11 FgFGA基因4bp del (g1892~1899) 和1238bp del（g1978~3215）, FGB Arg17Stop, Gly347Arg,FGG Arg275His 5 国内首次报道38种相关基因突变 43 分泌障碍，降解加速 Ser413Trp ，Arg77Cys 凝血因子XIII缺陷症 滞留，降解加速（ 13889delG）；功能障碍（ C2603T）；滞留（C2759T） 分泌障碍，降解加速 形成二聚体的滞留 分泌障碍 分泌正常，功能障碍 滞留、降解（ Phe40Cys），无凝血活性（IVS1a+ga） 分子发病机制 Ser-30Arg 凝血因子X缺陷症 13889delG. C2603T、C2759T Cys64Trp, Phe139Val Leu172Pro Gly400Val His99Arg Phe40Cys, IVS1a+ga 基因突变位点 蛋白C缺陷症 44 抗凝血酶缺陷症 凝血因子XI缺陷症 凝血因子VIII缺陷症 42 凝血因子VII缺陷症 参考文献 类 别 突变基因的体外表达研究 时瑞杰 血友病A的基因治疗 * * 遗传性凝血因子和抗凝因子缺 陷症的诊断与血友病A的基因治疗 研究背景 遗