课件：MICA基因与胃肠道癌.ppt

MICA基因与结直肠癌遗传相关性免 疫治疗初探 导师 黄颖烽 学生 肖灿军 研究的目的及意义 立题依据 研究的内容及指标 技术路线 主要技术关键及解决途径 研究进度及预期达到的指标 课题研究的支撑条件 导师意见 研究目的及意义 MICA基因与上皮性恶性肿瘤存在免疫遗传相关,其基因多态性及基因频率在不同地区人群间的分布存在明显差异；从免疫遗传角度分析广东汉族人群中不同MICA基因分型与胃肠上皮性恶性肿瘤遗传相关性，探索建立具遗传背景的高危人群长期监控机制 MICA基因体内表达水平与上皮性恶性肿瘤病程转归密切相关；分析胃肠道肿瘤的发生发展及转归的过程中MICA基因表达水平的动态变化，探索制定肿瘤极早期诊断的sMICA临界值，以期达到胃肠道恶性肿瘤早期诊断的目的 MICA基因表达影响体内多种免疫效应细胞功能表现，有利于表达NKG2D的免疫杀伤细胞发挥抗肿瘤作用。初步尝试建立带有MICA cDNA 的载体质粒表达分泌型MICA的细胞模型，模拟体内MICA-NKG2D反应机制，并尝试了解不同免疫药物对膜型/sMICA表达水平调控的影响，探索胃肠癌分子免疫治疗新思路。 立题依据 一 国内外研究现状 1、MIC基因研究现状 主要组织相容性复合体I类链相关蛋白A(Major Histocompatibility complex class I chain-related protein A,MICA)是位于人类第六号染色体短臂6p21.31位置全长11,772bp，编码1382bp的转录子，含383个氨基酸残基 MIC基因家族又称PerB11, 它包括MICA、MICB、MICC、MICD、MICE、MICF和MICG七个成员，其中只有MICA、MICB具有编码、表达、转录蛋白的功能。 MICA基因具有高度的多态性，目前检测出约62个MICA等位基因， 分别命名为MICA001-053。MICA007包括00701-00703，MICA008为00801-00804, MICA002\009\012\018各有两个等位基因。 不同种族、地区、人群中，MICA等位基因存在遗传异质性，亚洲人群中常见MICA等位基因是MICA002、004、008、010、017MICA049 另外在MICA 外显子5微卫星(GCT)的重复数目发现了5个等位基因，分别命名为A4、A5、A5.1、A6、A9,广州地区汉族最常见的等位基因是A5 国内外研究现状 2 MICA的表达与肿瘤免疫治疗 肿瘤免疫学认为机体免疫系统和肿瘤细胞之间存在相互编辑作用，免疫系统重塑肿瘤细胞的免疫原性，肿瘤细胞改变免疫效应细胞的抗肿瘤效应（主要有NK、T细胞） MICA-NKG2D系统的肿瘤免疫治疗 NK细胞NKG2D受体与MICA的表达 NK细胞是机体内重要的淋巴细胞亚群，其表面存在识别肿瘤细胞表面的活化和抑制性受体。NKG2D是介导NK细胞杀伤活性的主要活化性受体 T细胞表面受体与MICA的表达 CD8+ TCRαβ和TCRγδ均表达NKG2GD受体与靶细胞表面表达MICA配体结合充分活化γδT细胞，直接发挥杀伤功能， MICA-NKG2D系统的肿瘤免疫治疗 正常情况下MICA蛋白仅微量表达于肠道上皮正常情况下当细胞受到感染、应激或恶性转化时可明显上调其表达量。现有对同属上皮源性肿瘤的其他肿瘤：如卵巢恶性肿瘤、肝肿瘤研究表明，MICA表达和肿瘤发展水平及浸润程度有一定的关联：早期肿瘤MICA表达量低，弥漫性肿瘤的表达量增高。Watson NF等人认为： MICA高表达患者的肿瘤预后及生存率均高于MICA低表达或无表达患者 MICA蛋白在体内存在膜型（mMICA）和可溶性（sMICA）两种形式,两者对机体免疫系统呈相反作用。sMICA 是由于肿瘤细胞的死亡，MICA分泌和金属蛋白酶水解，脱落到外周血的MICA，释放sMICA是肿瘤细胞削弱MICA-NKG2D系统监视的重要途径 在MIC-NKG2D抗肿瘤机制中，Groh V, Li等人发现sMICA降低了肿瘤细胞MICA分子表达强度，而且能诱导T细胞表面和NK细胞表面受体NKG2D发生内化降解,导致CD8+T细胞和NK细胞NKG2D下调，抑制NK细胞杀伤活性，导致肿瘤逃逸。 研究的内容与指标 研究胃肠上皮性恶性肿瘤和MIC基因分型的免疫遗传相关因素，广东汉族人群中不同MICA基因分型胃肠癌发病率的统计。 包括：病人病情诊断；相应标本提取；病理活检确诊分期；病人及相应对照组MICA基因分型的确定 .分析MICA基因及sMICA表达水平与各不同分期胃肠道恶性肿瘤病程转