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Chapter 7 Antineoplastic Agents Section 1 Bioalkylating Agents Section 2 Antimetabolic Agents Section 3 Anticancer Agents Section 4 Anticancer compounds from Plants and their Derivatives Introduction 恶性肿瘤： 严重威胁人类健康的常见病和多发病。 死亡率第二位,仅次于心脑血管疾病。 肿瘤的治疗方法 手术 放射治疗 药物化疗 单一的化学治疗进入到联合化疗和综合化疗的阶段 按作用靶点分类 以DNA为作用靶的药物，如烷化剂、抗代谢药 以有丝分裂过程为作用靶的药物，如天然活性成分 按作用原理和来源分类 生物烷化剂（使用最早抗肿瘤药） 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 Bioalkylating Agents 生物烷化剂 烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子如DNA、RNA或某些重要的酶类中含有丰富电子的基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等发生亲电反应共价结合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂 属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 烷化剂分类-化学结构 氮芥类?? 乙撑亚胺类?? 甲磺酸酯及多元醇类?? 亚硝基脲类?? 三嗪?? 肼类 Chlormethine Hydrochloride N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 （N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2- chloroethylamine hydrochloride 只对淋巴瘤有效，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服，选择性差 毒性大，特别是对造血器官 水溶液中很不稳定，在pH 7 以上的水溶液将分解而失活，-OH取代-Cl 水溶液pH为3～5，注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 Discovery of Chlormethine Hydrochloride 芥子气在一战期间作为毒气，烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用 氮芥类药物的结构特点 所有氮芥类药物结构有两部分组成 烷基化部分（双-β-氯乙氨基） 载体部分（本品为甲基） 脂肪氮芥 载体部分为脂肪烃基 改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等 乙撑亚胺离子---亲电性更强烷化剂 游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大 Cyclophosphamide 环磷酰胺 P-[N,N-双-(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,又名癌得星 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯，使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力，使毒性降低 在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物；肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶 Prodrug，体外物活性，在肝脏中活化 用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关 环磷酰胺代谢途径 环磷酰胺合成 Cisplatin 顺铂 （Z）-二氨二氯铂 cis-Diamminedichloroplatinum 通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 用前配成溶液，pH 在3.5-5.5 间 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用 不足之处 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性， 长期使用会产生耐药性 顺铂作用机理 扰乱DNA的正常双螺旋结构 使局部变性失活丧失复制能力 阻碍细胞分裂 反式铂配合物无此作用 顺铂的性质 Cisplatin在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存 加热至170℃时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化；至270℃熔融, 分解成金属铂 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物 进一步水解成无抗肿瘤活性且有剧毒低聚物 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为