第二章 药物代谢 pt课件.pptVIP

5、乙酰化反应（伯胺类） 毒性↓亲水↓ 对氨基水杨酸的Ⅱ相的代谢 O- 葡萄醛酸甙化 O-硫酸化 甘氨酸结合 乙酰化反应 N -葡萄醛酸甙化 1、药物代谢的立体选择性： 酶多为光学活性的 2、药物代谢的相互影响： 酶的相互诱导和抑制 需强调问题： 第三节药物代谢的影响及在新药开发中 的作用 一、影响因素（自学）P27-29 种属差异性 个体差异性 药物相互作用 立体化学 年龄…… 二、药物代谢与新药研究 1、前药设计 前药——无生物活性或活性较低的化合物，经体内代谢从而成为有治疗作用的药物 。 匹氨西林 亲脂性差 吸收30-40% 药物 载体 体内水解 药物 载体 + 前药作用 1、改善药物吸收 2、延长作用时间 3、提高药物选择性 4、提高药物稳定性 5、提高水溶性 6、降低刺激性 7、消除不良味觉 8、发挥药物配伍作用 2、软药设计 软药——有生物活性，在治疗效果明显后迅速代谢 的药物。 十烃溴铵 氯化琥珀胆碱 第二章药物代谢 第一节 药物的转运 第二节 药物的代谢（Ⅰ、Ⅱ相代谢） 第三节 药物代谢的影响及在新药开发中的作用 药物在体内的过程 体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 吸收与分布 作用点达到一定的浓度 代谢和排泄 作用过程和持效时间。 转运 一、药物的吸收 1、胃肠道吸收 ①与药物解离度有关； 生物膜 酸性药物 lg [非离子性药物] [离子性药物] = pKa-pH 吸收 碱性药物 [非离子性药物] [离子性药物] lg = pH -pKa 吸收 ②与酯溶性有关 AB A++B- pH pKa-pH 非离子性 pH pH -pKa 非离子性 第一节药物的转运 2、口腔和舌下吸收 避免“首过效应” 可被肝脏代谢 3、呼吸道吸收 4、皮肤吸收 鼻粘膜 肺泡膜 二、药物分布 DS D + S S：蛋白质 游离型 不能透过生物膜 可被重吸收 不能代谢 能代谢 （储存） （发挥疗效） 结合 型 影响药物分布的因素： 1、局部血流量 肝、肾 2、组织亲和力 3、体内屏障 血脑屏障和胎盘屏障 三、药物排泄 1、肾脏随尿排泄 2、胆汁排泄 3、肺中排泄 4、汗液、唾液和乳汁 高极性或解离型 第二节药物的代谢 一、概述 药物→机体 机体→药物 1、药物代谢定义：p10 生理、药理作用 吸收、分布、代谢、排泄 2、特点： ⑴、结构发生变化； ⑵、影响作用时间、强弱及作用的转变 ⑶、产生毒性的原因 3、药物代谢分类 Ⅰ相代谢 生物转化反应 Ⅱ相代谢 结合反应 二、Ⅰ相代谢 phase ⅠMetabolism (一)、Ⅰ相代谢酶 1、氧化酶系 ⑴细胞色素P-450酶系（CYP-450) 还原型辅酶Ⅱ RH+NADPH+H++O2 CYP-450 ⑵过氧化酶和单加氧酶 ROH+NADP++H2O 2、还原酶系 ⑴CYP-450 ⑵醛-酮还原酶 需NADPH作辅酶，有双重功能 3、水解酶 ⑴酯酶 （ 如胆碱酯酶等） ⑵酰胺酶（如β-内酰胺酶等） (二)、Ⅰ相代谢反应（生物转化） 是在体内多种酶系的催化下，引入新官能团 或改变原有官能团的过程。 重排 谷胱甘肽转移酶 GSH 生物亲核基团X 活泼环氧化物中间体 主要形式 1、氧化反应 ①芳环的氧化 环氧化物水合酶 增加毒性 遵循芳环亲电取代反应 1、R为供电基， 反应易进行 2、在对位或邻位 3、立体位阻小的部位 4、发生在电子云密度大的苯环 例p11 ②烯烃的氧化 环氧化物水合酶 生物亲核基团X 例p13 ③胺的氧化 N-脱烃反应和脱氨反应， N-氧化反应 和氮原子相连结的碳原子 N-脱烃反应： 不稳定中间体 脱氨反应： CYP-450 叔胺、仲胺代谢产物两种以上 例p14-15 （伯胺） 2、还原反应 ①羰基的还原 酮还原酶 见P17(2-28)美沙酮 ②硝基和偶氮化合物的还原 硝基还原酶 毒性大 致癌物 偶氮键 氢化偶氮键 3、水解反应 利用此反应设计前药（Prodrug） 例p17 水解酶 酸、碱 位阻↑水解↓ 芳环氧化 三、Ⅱ相代谢phase ⅡMetabolism 内源性物质 活性内源性物质 + 小分子药物或Ⅰ相代谢物 酶 结合物 去活化；增加水溶性 常见的Ⅱ相反应 1、葡萄糖醛酸的结合（GAC) O-葡萄醛酸甙化 酚羟基、醇羟基、羧基 N-葡萄醛酸甙化 氨基、酰氨基、磺酰氨基 S-葡萄醛酸甙化 C-葡萄醛酸甙化 具强亲电性，毒性↑ 稳定且反应迅速 2、硫酸结合 提供硫酸基 例p21 活性酰基辅酶A 3、氨基酸结合（羧酸类） 甘氨酸 例p22-23 4、谷胱甘