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Chapter 9 Manufacture Engineering Principle of Naproxen mengge@mail.xjtu.edu.cn Tel801 Mobile? 2013, May, 16 Section I Introduction 【又名】甲氧萘丙酸 【商品名】 Aleve, 消痛灵 【化学名称】 (+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸 【English Chemical Name】 (+)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene acetic acid. Physical Properties 白色结晶性粉末,无臭无味。mp=153~158℃。 略溶于乙醚(1/40)，微溶于乙醇(1/25)和氯仿(1/15)，溶于甲醇。几不溶于水中。 [α] D20 (Chloroform) = +63.0°~ +68.5° λmax (CH3OH) = 262nm, 271nm, 331nm. 【储存方式】储存于遮光干燥处,密封保存。 Pharmacologica Properties 萘普生为芳基丙酸类 NSAIDs，具有明显抑制PG 合成作用，并可稳定溶酶体活性。 具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。 抗炎作用约为保泰松(Phenybutazone)11倍、 镇痛作用是Aspirin7倍、 解热作用是Aspirin22倍。 Clinical Usages 治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风、运动系统慢性变性疾病及轻、中度疼痛如手术后疼痛、产后子宫疼痛、疼经等。 因贫血、胃肠系统疾病等因素不能耐受阿司匹林、消炎痛及其他药，萘普生效果较好。 Side effects 本品毒性较低，副作用少而轻、耐受性良好。 服药后仅有少数病例出现胃肠道轻度不适，偶尔有皮疹、眩晕、头痛、耳鸣、嗜睡等不良反应。 Analogs of Naproxen: 30 kinds History of Naproxen 1960s美国Syntex开发 1968获USP 1972生产在墨西哥出售 1976美国上市 Now已在全世界广泛使用 1994年被美国FDA批准进入非处方药行列 与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并并列为消炎镇痛药的四大支柱。 End of 70s，研制 1980s开始生产 工艺改进：国家“85”攻关 国内18家药厂生产，不仅满足国内市场，并且出口 浙江仙居车头制药厂 浙江天新药业 徐州恩华药业 湖北制药厂 赤峰制药 第二节 合成路线及其选择 萘普生结构简单，基本骨架为萘环，6-是甲氧基，2-α-甲基乙酸。其中6-甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2-引入α-甲基乙酸是合成萘普生的关键。 萘普生分子中2位α-甲基乙酸中含不对称碳原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为S-异构体(d-型)，其药效为R-异构体的35倍，因而还须考虑立体构型问题。 Synthetic Methods 一、(±)-萘普生的合成路线 以取代或未取代的2-甲氧基萘为原料，采用典型有机反应，在萘环上引入6-α-甲基乙酸。 (一) 以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料 1．Darzens反应合成法 在醇钠作用下，6-甲氧基-2-乙酰萘与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸酯，再经碱性水解，酸中和及脱羧得 6-甲氧基萘丙醛，氧化后生成(±)萘普生。 Darzens反应 Darzen反应是醛或酮在强碱（如氨基钠、醇钠）作用下与α-卤代羧酸酯反应，生成α,β-环氧酸酯的反应。产物α,β-环氧羧酸酯称作“缩水甘油酸酯”，经水解可得到醛和酮。 Synthetic Route 本工艺原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。 该法缺点-1：原料制备难 1) 制备6-甲氧基-2-乙酰萘反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。以2-甲氧基萘为原料经乙酰化制备6-甲氧基-2-乙酰萘时，常有大量的1-异构体生成。为了避免1-异构体生成，常用毒性大的硝基苯作溶剂，但收率仍较低，使用乙酸酐或乙酰氯乙酰化收率分别为50％和70％。如在萘环1-先引入保护基(如磺酸基、卤素)后，再乙酰化，可大幅度提高收率，但需增加引入和脱除两步反应。 缺点-2：水解脱羧副反应 2) Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时常有一定量6-甲氧基-2-乙酰萘副产物生成，造成(±)-萘普生收率和质量下降。 副产物生成的原因：是由于在碱性条件下，环氧环开裂后，经反醛醇缩合所致。 缺点-3：催化剂醇钠的制备问题 醇钠烷氧基与氯乙酸酯烷氧基是否一致也影响反应 缺点-4：氧化剂的污染问题 (3) 6-甲氧基-2-萘丙醛的氧化常用CrO